Een studie van carfilzomib, lenalidomide, dexamethason en daratumumab voor patiënten met recidiverend/refractair myeloom met salvage autologe hematopoëtische celtransplantatie

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet in staat, bereid en in staat zijn om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en <= 75 jaar oud.
• Histologische bevestiging van multipel myeloom door de inschrijvende instelling
• Symptomatisch myeloom dat is gevorderd/teruggevallen na 1 tot 3 eerdere behandelingslijnen

• Patiënten die <=1 therapiecyclus hebben gekregen na de meest recente progressie/terugval komen in aanmerking voor deelname aan de studie

  • Behandeling van hypercalciëmie of ruggenmergcompressie of agressief voortschrijdend myeloom met huidige of eerdere corticosteroïden is toegestaan
  • Bisfosfonaten zijn toegestaan
  • Gelijktijdige of voorafgaande behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties dan multipel myeloom is toegestaan
  • Voorafgaande behandeling met radiotherapie is toegestaan
  • Patiënten met meetbare ziekte die tot één cyclus van een therapie hebben gekregen binnen 60 dagen met een wash-outperiode van 4 weken vanaf de laatste dosis (tijdens een proef of buiten een proef) komen in aanmerking
  • Onderhoud single agent imid (bijv. lenalidomide of pomalidomide) of monoklonaal antilichaam (bijv. daratumumab) hebben geen wash-outperiode van 4 weken nodig
• Meer dan 2 x 10^6 autologe CD34+ cellen/kg ingevroren. Het transplantaat mag niet CD34+ geselecteerd of anderszins gemanipuleerd zijn om tumor- of andere cellen te verwijderen. Het transplantaat kan worden opgehaald bij de transplantatie-instelling of door een verwijzend centrum.
• Van plan om autologe HCT te ontvangen volgens institutionele normen als onderdeel van de zorgstandaard. Geschiktheid voor autologe HCT moet gebaseerd zijn op institutionele richtlijnen.

• Alle patiënten moeten echter minimaal aan de volgende criteria voldoen:

  • KPS groter dan 70
  • Cardiale linkerventrikelejectiefractie van meer dan 40%
  • Berekende creatinineklaring van meer dan 40 cc/min
  • AST en ALT van minder dan 2 x bovengrens van normaal
  • Direct bilirubine van minder dan 2 x bovengrens van normaal
  • Totaal bilirubine van minder dan 2 x bovengrens van normaal. Als totaal bilirubine abnormaal is. Direct bilirubine van minder dan 2 x bovengrens van normaal

• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende International Myeloma Working Group Criteria

  • Monoklonale serumpiek van meer dan 0,5 g per deciliter
  • Meetbare urinepiek zoals gedefinieerd door urine-eiwitelektroforese van meer dan 100 mg per 24 uur
  • Serum FLC-assay: betrokken FLC-niveau ≥10 mg/dL op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (80 g/l) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (proefpersonen kunnen transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l (≥ 30 × 109/l als myeloombetrokkenheid in het beenmerg > 50%) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling (proefpersonen kunnen bloedplaatjestransfusies krijgen in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling).

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) † moeten akkoord gaan met voortdurende zwangerschapstesten en anticonceptie toepassen zoals beschreven in rubriek 9.3 en vereist door het Revlimid REMS-programma.

  † Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. op enig moment menstrueerde in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie toe te passen
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS-programma.

Uitsluitingscriteria:

• Plasmacelleukemie (>20% circulerende plasmacellen) tijdens screeningstudies
• POEMS-syndroom
• Zwangere of zogende vrouwtjes. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met carfilzomib in combinatie met lenalidomide. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Ongecontroleerde hypertensie of diabetes

• Actieve hepatitis B- of C-infectie

  • Patiënten met HBV-core-antilichaampositief, maar HBV-PCR-negatief komen in aanmerking als ze medicijnen gebruiken om HBV-reactivatie te onderdrukken
  • Patiënten met HCV-antilichaampositief maar PCR-negatief komen in aanmerking.
• Serologisch positief HIV (testen vereist tijdens screening)
• Significante cardiovasculaire aandoening met symptomen van NYHA-klasse III of IV, EF<40% of hypertrofische cardiomyopathie, of restrictieve cardiomyopathie, of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of onstabiele angina of onstabiele aritmie zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek. Echocardiogram zal worden uitgevoerd tijdens screeningevaluatie.
• Matige of ernstige pulmonale hypertensie gedefinieerd als PASP >50 mm Hg
• Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor deelnemers die ervan verdacht worden COPD te hebben en dat deelnemers moeten worden uitgesloten als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is.
• Matig of ernstig aanhoudend astma in de afgelopen 2 jaar, of ongecontroleerd astma van welke classificatie dan ook. Houd er rekening mee dat deelnemers die momenteel onder controle zijnde intermitterende astma of onder controle gebrachte milde persisterende astma hebben, mogen deelnemen.
• Refractaire gastro-intestinale ziekte die de opname van orale middelen zou voorkomen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten in gevaar kunnen brengen
• Significante neuropathie ≥graad 3 of graad 2 neuropathie met pijn bij baseline
• Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief antivirale middelen of antistollingsmiddelen.
• Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis
• Voorafgaande allogene HCT (eerdere autologe transplantatie is toegestaan ​​ongeacht de respons)
• Geschiedenis van CZS-betrokkenheid door myeloom
• Ziekteprogressie zoals gedefinieerd door IMW-criteria1 voor de combinatie van carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (Patiënten met progressie op onderhoudsbehandeling met lenalidomide na voltooiing van de combinatietherapie met carfilzomib, lenalidomide en dexamethason komen in aanmerking).
• Ziekteprogressie op daratumumab
• Eerdere dosisbeperkende toxiciteit van carfilzomib of lenalidomide.