Studie karfilzomibu, lenalidomidu, dexametazonu a daratumumabu pro pacienty s recidivujícím/refrakterním myelomem se záchrannou autologní transplantací hematopoetických buněk

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být schopen, ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let a <= 75 let.
• Histologické potvrzení mnohočetného myelomu zařazující institucí
• Symptomatický myelom, který progredoval/relapsoval po 1 až 3 předchozích liniích terapie

• Pacienti, kteří dostali <=1 cyklus terapie po poslední progresi/relapsu, jsou způsobilí k zařazení do studie

  • Léčba hyperkalcémie nebo komprese míchy nebo agresivně progredujícího myelomu současnými nebo dřívějšími kortikosteroidy je povolena
  • Bisfosfonáty jsou povoleny
  • Současná nebo předchozí léčba kortikosteroidy pro jiné indikace než mnohočetný myelom je povolena
  • Předchozí léčba radioterapií je povolena
  • Pacienti s měřitelným onemocněním, kteří dostali až jeden cyklus jakékoli terapie během 60 dnů s vymývacím obdobím 4 týdnů od poslední dávky (ve studii nebo mimo studii), jsou způsobilí
  • Údržba single agent imid (tj. lenalidomid nebo pomalidomid) nebo monoklonální protilátka (tj. daratumumab) nevyžadují 4týdenní vymývací období
• Kryokonzervováno více než 2 x 10^6 autologních CD34+ buněk/kg. Štěp nesmí být vybrán CD34+ nebo jinak manipulován za účelem odstranění nádoru nebo jiných buněk. Štěp lze odebrat v transplantační instituci nebo v odesílajícím centru.
• Plánování získání autologního HCT podle institucionálních standardů jako součásti standardní péče. Způsobilost pro autologní HCT by měla být založena na institucionálních pokynech.

• Všichni pacienti však musí splňovat minimálně následující kritéria:

  • KPS větší než 70
  • Srdeční ejekční frakce levé komory větší než 40 %
  • Vypočtená clearance kreatininu vyšší než 40 cc/min
  • AST a ALT méně než 2 x horní hranice normálu
  • Přímý bilirubin nižší než 2x horní hranice normálu
  • Celkový bilirubin nižší než 2 x horní hranice normálu. Pokud je celkový bilirubin abnormální. Přímý bilirubin nižší než 2x horní hranice normálu

• Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom

  • Monoklonální pík séra vyšší než 0,5 g na decilitr
  • Měřitelný vrchol moči definovaný elektroforézou bílkovin v moči větší než 100 mg za 24 hodin
  • Test sérové ​​FLC: zahrnutá hladina FLC ≥10 mg/dl za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (80 g/l) během 14 dnů před zařazením (subjekty mohou dostávat transfuze červených krvinek [RBC] v souladu s institucionálními směrnicemi)
• Počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l (≥ 30 × 109/l, pokud je postižení myelomu v kostní dřeni > 50 %) během 14 dnů před počáteční léčbou (subjekty mohou dostávat transfuze krevních destiček v souladu s institucionálními směrnicemi).

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) † musí souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy a používáním antikoncepce, jak je popsáno v bodě 9.3 a vyžaduje program Revlimid REMS.

  † Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.

Kritéria vyloučení:

• Plasmacelulární leukémie (>20 % cirkulujících plazmatických buněk) během screeningových studií
• POEMS syndrom
• Březí nebo kojící samice. Vzhledem k tomu, že existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky karfilzomibem v kombinaci s lenalidomidem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes

• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C

  • Pacienti s pozitivní protilátkou HBV, ale negativní HBV PCR, jsou způsobilí, pokud užívají léky na potlačení reaktivace HBV
  • Vhodné jsou pacienti s pozitivními HCV protilátkami, ale PCR negativní.
• Sérologicky pozitivní HIV (testování nutné během screeningu)
• Významné kardiovaskulární onemocnění se symptomy NYHA třídy III nebo IV, EF<40 % nebo hypertrofická kardiomyopatie nebo restriktivní kardiomyopatie nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, nebo nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie, jak bylo zjištěno na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření. Echokardiogram bude proveden během screeningového hodnocení.
• Středně těžká nebo těžká plicní hypertenze definovaná jako PASP >50 mm Hg
• Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků s podezřením na CHOPN a účastníci musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
• Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že účastníci, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou zúčastnit.
• Refrakterní GI onemocnění, které by bránilo absorpci perorálních látek
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, aktivní infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by ohrozily soulad s požadavky studie
• Významná neuropatie ≥ Neuropatie 3. nebo 2. stupně s bolestí na začátku
• Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně antivirotik nebo antikoagulancií.
• Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou
• Předchozí alogenní HCT (předchozí autologní transplantace je povolena bez ohledu na odpověď)
• Postižení CNS myelomem v anamnéze
• Progrese onemocnění definovaná kritérii 1 IMW pro kombinaci karfilzomibu, lenalidomidu a dexametazonu (vhodní budou pacienti s progresí při udržovací léčbě lenalidomidem po dokončení kombinované terapie karfilzomibem, lenalidomidem a dexamethasonem).
• Progrese onemocnění na daratumumab
• Předchozí toxicita omezující dávku karfilzomibu nebo lenalidomidu.