Badanie karfilzomibu, lenalidomidu, deksametazonu i daratumumabu u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych ratujących życie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi być zdolny, chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat i <= 75 lat.
• Histologiczne potwierdzenie szpiczaka mnogiego przez instytucję rejestrującą
• Objawowy szpiczak, który uległ progresji/nawrotowi po 1 do 3 wcześniejszych liniach leczenia

• Pacjenci, którzy otrzymali <=1 cykl terapii po ostatniej progresji/nawrocie, kwalifikują się do włączenia do badania

  • Dozwolone jest leczenie hiperkalcemii, ucisku rdzenia kręgowego lub agresywnie postępującego szpiczaka kortykosteroidami stosowanymi obecnie lub wcześniej
  • Bisfosfoniany są dozwolone
  • Dozwolone jest jednoczesne lub wcześniejsze leczenie kortykosteroidami we wskazaniach innych niż szpiczak mnogi
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radioterapią
  • Kwalifikują się pacjenci z mierzalną chorobą, którzy otrzymali maksymalnie jeden cykl dowolnej terapii w ciągu 60 dni z okresem wymywania wynoszącym 4 tygodnie od ostatniej dawki (w badaniu lub poza badaniem).
  • Utrzymanie pojedynczego agenta imid (tj. lenalidomid lub pomalidomid) lub przeciwciało monoklonalne (tj. daratumumab) nie wymagają 4-tygodniowego okresu wypłukiwania
• Ponad 2 x 10^6 autologicznych komórek CD34+/kg kriokonserwowanych. Przeszczep nie może być poddany selekcji CD34+ ani w inny sposób manipulowany w celu usunięcia guza lub innych komórek. Przeszczep można pobrać w instytucji transplantacyjnej lub w ośrodku referencyjnym.
• Planowanie otrzymania autologicznej HCT zgodnie ze standardami instytucjonalnymi w ramach standardowej opieki. Kwalifikacja do autologicznego HCT powinna opierać się na wytycznych instytucjonalnych.

• Jednak przynajmniej wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

  • KPS większy niż 70
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory serca większa niż 40%
  • Obliczony klirens kreatyniny większy niż 40 cm3/min
  • AspAT i ALT poniżej 2 x górna granica normy
  • Bilirubina bezpośrednia poniżej 2 x górna granica normy
  • Bilirubina całkowita poniżej 2 x górna granica normy. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest nieprawidłowe. Bilirubina bezpośrednia poniżej 2 x górna granica normy

• Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka

  • Pik w surowicy monoklonalnej większy niż 0,5 g na decylitr
  • Mierzalny pik moczu określony przez elektroforezę białek moczu większy niż 100 mg na 24 godziny
  • Test FLC w surowicy: obejmował poziom FLC ≥10 mg/dl, pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (80 g/l) w ciągu 14 dni przed włączeniem (pacjenci mogą otrzymywać transfuzje krwinek czerwonych [RBC] zgodnie z wytycznymi instytucji)
• Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l (≥ 30 × 109/l, jeśli szpiczak zajęty jest w szpiku kostnym > 50%) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia (pacjenci mogą otrzymywać transfuzje płytek krwi zgodnie z wytycznymi instytucji).

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) † muszą wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych i stosowanie antykoncepcji zgodnie z opisem w punkcie 9.3 i wymaganiami programu Revlimid REMS.

  † Kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS.

Kryteria wyłączenia:

• Białaczka plazmocytowa (>20% krążących komórek plazmatycznych) podczas badań przesiewowych
• syndrom POEMS
• Samice w ciąży lub karmiące. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki karfilzomibem w skojarzeniu z lenalidomidem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowi HBV, ale ujemnym wynikiem PCR na obecność HBV kwalifikują się, jeśli przyjmują leki hamujące reaktywację HBV
  • Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale ujemnym w teście PCR.
• Serologicznie pozytywny HIV (test wymagany podczas badań przesiewowych)
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa z objawami klasy III lub IV NYHA, EF <40% lub kardiomiopatia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub niestabilna dławica piersiowa lub niestabilna arytmia stwierdzona na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego. Echokardiogram zostanie wykonany podczas oceny przesiewowej.
• Umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie płucne zdefiniowane jako PASP >50 mm Hg
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane w przypadku uczestników z podejrzeniem POChP, a uczestników należy wykluczyć, jeśli FEV1 wynosi < 50% przewidywanej normy.
• Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 2 lat lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Należy pamiętać, że uczestnicy, którzy obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą, mogą wziąć udział w badaniu.
• Oporna choroba przewodu pokarmowego, która uniemożliwiałaby wchłanianie środków doustnych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania
• Istotna neuropatia ≥Neuropatia stopnia 3. lub 2. z bólem na początku badania
• Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, w tym leków przeciwwirusowych lub przeciwzakrzepowych.
• Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
• Uprzedni allogeniczny HCT (uprzedni przeszczep autologiczny jest dozwolony niezależnie od odpowiedzi)
• Historia zajęcia OUN przez szpiczaka
• Progresja choroby zgodna z Kryteriami IMW1 w przypadku skojarzenia karfilzomibu, lenalidomidu i deksametazonu (pacjenci z progresją w trakcie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po zakończeniu terapii skojarzonej karfilzomibem, lenalidomidem i deksametazonem będą kwalifikowani).
• Progresja choroby na daratumumab
• Wcześniejsza toksyczność ograniczająca dawkę karfilzomibu lub lenalidomidu.