Um estudo de carfilzomibe, lenalidomida, dexametasona e daratumumabe para pacientes com mieloma recidivante/refratário com transplante autólogo de células hematopoiéticas de resgate

Critério de inclusão:

• O paciente deve ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Idade ≥ 18 anos e <= 75 anos.
• Confirmação histológica de mieloma múltiplo pela instituição de inscrição
• Mieloma sintomático que progrediu/recaiu após 1 a 3 linhas anteriores de terapia

• Os pacientes que receberam <= 1 ciclo de terapia após a progressão/recaída mais recente são elegíveis para se inscrever no estudo

  • O tratamento de hipercalcemia ou compressão da medula espinhal ou mieloma de progressão agressiva com corticosteróides atuais ou anteriores é permitido
  • Bisfosfonatos são permitidos
  • O tratamento concomitante ou anterior com corticosteróides para outras indicações além do mieloma múltiplo é permitido
  • O tratamento prévio com radioterapia é permitido
  • Pacientes com doença mensurável que receberam até um ciclo de qualquer terapia em 60 dias com um período de washout de 4 semanas a partir da última dose (em um estudo ou fora de um estudo) são elegíveis
  • Imid de agente único de manutenção (ou seja, lenalidomida ou pomalidomida) ou anticorpo monoclonal (ie. daratumumabe) não requerem o período de washout de 4 semanas
• Mais de 2 x 10^6 células CD34+ autólogas/kg criopreservadas. O enxerto não pode ser selecionado para CD34+ ou manipulado de outra forma para remover o tumor ou outras células. O enxerto pode ser coletado na instituição transplantadora ou por um centro de referência.
• Planejamento para receber HCT autólogo de acordo com os padrões institucionais como parte do padrão de atendimento. A elegibilidade para HCT autólogo deve ser baseada em diretrizes institucionais.

• No entanto, no mínimo, todos os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

  • KPS maior que 70
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo cardíaco superior a 40%
  • Depuração de creatinina calculada superior a 40 cc/min
  • AST e ALT de menos de 2 x limite superior do normal
  • Bilirrubina direta inferior a 2 x limite superior do normal
  • Bilirrubina total inferior a 2 vezes o limite superior do normal. Se a bilirrubina total for anormal. Bilirrubina direta inferior a 2 x limite superior do normal

• Doença mensurável, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios do International Myeloma Working Group

  • Pico de soro monoclonal superior a 0,5 g por decilitro
  • Pico de urina mensurável conforme definido por eletroforese de proteína na urina superior a 100 mg por 24 horas
  • Ensaio de FLC sérico: nível de FLC envolvido ≥10 mg/dL, desde que a relação de FLC sérica seja anormal
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (80 g/L) dentro de 14 dias antes da inscrição (os indivíduos podem receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC] de acordo com as diretrizes institucionais)
• Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L (≥ 30 × 109/L se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) dentro de 14 dias antes do tratamento inicial (os indivíduos podem receber transfusões de plaquetas de acordo com as diretrizes institucionais).

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) † devem concordar com o teste de gravidez em andamento e praticar a contracepção conforme descrito na seção 9.3 e exigido pelo programa Revlimid REMS.

  † Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou não está naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

• Sujeitos do sexo masculino devem concordar em praticar contracepção
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS.

Critério de exclusão:

• Leucemia de células plasmáticas (> 20% de células plasmáticas circulantes) durante estudos de triagem
• síndrome de POEMS
• Fêmeas grávidas ou lactantes. Porque existe um risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com carfilzomibe em combinação com lenalidomida. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Hipertensão ou diabetes não controlada

• Infecção ativa por hepatite B ou C

  • Pacientes com anticorpo nuclear do HBV positivo, mas PCR do HBV negativo são elegíveis se estiverem sob medicação para supressão da reativação do HBV
  • Pacientes com anticorpo HCV positivo, mas PCR negativo são elegíveis.
• HIV sorologicamente positivo (teste necessário durante a triagem)
• Doença cardiovascular significativa com sintomas NYHA Classe III ou IV, FE <40% ou cardiomiopatia hipertrófica, ou cardiomiopatia restritiva, ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, ou angina instável, ou arritmia instável conforme determinado pela história e exame físico. O ecocardiograma será realizado durante a avaliação de triagem.
• Hipertensão pulmonar moderada ou grave definida como PSAP > 50 mm Hg
• Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) < 50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para participantes com suspeita de DPOC e os participantes devem ser excluídos se o VEF1 for < 50% do normal previsto.
• Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os participantes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar.
• Doença GI refratária que impediria a absorção de agentes orais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam comprometer a conformidade com os requisitos do estudo
• Neuropatia significativa ≥ Neuropatia de grau 3 ou 2 com dor no início do estudo
• Contra-indicação a qualquer medicação concomitante, incluindo antivirais ou anticoagulantes.
• Grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose
• HCT alogênico prévio (transplante autólogo prévio é permitido independentemente da resposta)
• História de envolvimento do SNC por mieloma
• Progressão da doença conforme definido pelos Critérios IMW1 na combinação de carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (pacientes com progressão na manutenção de lenalidomida após a conclusão da terapia combinada de carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona serão elegíveis).
• Progressão da doença com daratumumabe
• Toxicidade limitante de dose anterior de carfilzomibe ou lenalidomida.