En studie av karfilzomib, lenalidomid, deksametason og daratumumab for pasienter med residiverende/refraktært myelom med redning autolog hematopoietisk celletransplantasjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være i stand til, villig og i stand til å gi skriftlig, informert samtykke.
• Alder ≥ 18 år og <= 75 år.
• Histologisk bekreftelse av multippelt myelom av den innskrivende institusjonen
• Symptomatisk myelom som har utviklet seg/tilbakefallt etter 1 til 3 tidligere behandlingslinjer

• Pasienter som har mottatt <=1 behandlingssyklus etter siste progresjon/tilbakefall er kvalifisert til å melde seg på studien

  • Behandling av hyperkalsemi eller ryggmargskompresjon eller aggressivt progredierende myelom med nåværende eller tidligere kortikosteroider er tillatt
  • Bisfosfonater er tillatt
  • Samtidig eller tidligere behandling med kortikosteroider for andre indikasjoner enn myelomatose er tillatt
  • Forhåndsbehandling med strålebehandling er tillatt
  • Pasienter med målbar sykdom som mottok opptil én syklus av en hvilken som helst behandling innen 60 dager med en utvaskingsperiode på 4 uker fra siste dose (på en prøve eller utenfor en prøve) er kvalifisert
  • Vedlikehold enkelt agent imid (dvs. lenalidomid eller pomalidomid) eller monoklonalt antistoff (dvs. daratumumab) krever ikke utvaskingsperioden på 4 uker
• Mer enn 2 x 10^6 autologe CD34+-celler/kg kryokonservert. Graftet kan ikke være CD34+ valgt eller på annen måte manipulert for å fjerne tumor eller andre celler. Graftet kan hentes på transplantasjonsinstitusjonen eller ved et henvisende senter.
• Planlegger å motta autolog HCT i henhold til institusjonelle standarder som en del av standard omsorg. Kvalifisering for autolog HCT bør være basert på institusjonelle retningslinjer.

• Imidlertid må minimum alle pasienter oppfylle følgende kriterier:

  • KPS større enn 70
  • Hjerte venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på mer enn 40 %
  • Beregnet kreatininclearance større enn 40 cc/min
  • AST og ALT på mindre enn 2 x øvre normalgrense
  • Direkte bilirubin på mindre enn 2 x øvre normalgrense
  • Totalt bilirubin på mindre enn 2 x øvre normalgrense. Hvis Total bilirubin er unormalt. Direkte bilirubin på mindre enn 2 x øvre normalgrense

• Målbar sykdom som definert av et av følgende kriterier for International Myeloma Working Group

  • Monoklonal serumtopp på mer enn 0,5 g per desiliter
  • Målbar urintopp som definert ved urinproteinelektroforese på mer enn 100 mg per 24 timer
  • Serum FLC-analyse: involvert FLC-nivå ≥10 mg/dL forutsatt at serum-FLC-forholdet er unormalt
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (80 g/L) innen 14 dager før innmelding (pasienter kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner i samsvar med institusjonelle retningslinjer)
• Blodplateantall ≥ 50 × 109/L (≥ 30 × 109/L hvis myelominvolvering i benmargen er > 50%) innen 14 dager før første behandling (pasienter kan motta blodplatetransfusjoner i henhold til institusjonelle retningslinjer).

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) † må godta pågående graviditetstesting og å praktisere prevensjon som beskrevet i avsnitt 9.3 og som kreves av Revlimid REMS-programmet.

  † En kvinne i fertil alder er en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

• Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke prevensjon
• Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMS-programmet og være villige og i stand til å overholde kravene til REMS-programmet.

Ekskluderingskriterier:

• Plasmacelleleukemi (>20 % sirkulerende plasmaceller) under screeningsstudier
• DIKT-syndrom
• Drektige eller ammende kvinner. Fordi det er en potensiell risiko for uønskede hendelser ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med karfilzomib i kombinasjon med lenalidomid. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Ukontrollert hypertensjon eller diabetes

• Aktiv hepatitt B eller C infeksjon

  • Pasienter med HBV-kjerneantistoff-positive, men HBV-PCR-negative er kvalifiserte hvis de bruker medisiner for undertrykkelse av HBV-reaktivering
  • Pasienter med HCV-antistoffpositive, men PCR-negative er kvalifisert.
• Serologisk positiv HIV (testing kreves under screening)
• Signifikant kardiovaskulær sykdom med NYHA klasse III eller IV symptomer, EF<40 % eller hypertrofisk kardiomyopati, eller restriktiv kardiomyopati, eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding, eller ustabil angina eller ustabil arytmi som bestemt av anamnese og fysisk undersøkelse. Ekkokardiogram vil bli utført under screeningsevaluering.
• Moderat eller alvorlig pulmonal hypertensjon definert som PASP >50 mm Hg
• Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for deltakere som mistenkes for å ha KOLS, og deltakere må ekskluderes hvis FEV1 er < 50 % av forventet normal.
• Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller ukontrollert astma av enhver klassifisering. Merk at deltakere som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma får delta.
• Refraktær GI-sykdom som ville forhindre absorpsjon av orale midler
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville kompromittere etterlevelse av studiekrav
• Signifikant nevropati ≥Grad 3 eller grad 2 nevropati med smerter ved baseline
• Kontraindikasjon til enhver samtidig medisinering, inkludert antivirale midler eller antikoagulasjon.
• Større operasjon innen 3 uker før første dose
• Tidligere allogen HCT (tidligere autolog transplantasjon er tillatt uavhengig av respons)
• Historie med CNS-involvering av myelom
• Sykdomsprogresjon som definert av IMW Criteria1 på kombinasjonen av karfilzomib, lenalidomid og deksametason (pasienter med progresjon på vedlikehold av lenalidomid etter fullført kombinasjonsbehandling med karfilzomib, lenalidomid og deksametason vil være kvalifisert).
• Sykdomsprogresjon på daratumumab
• Tidligere dosebegrensende toksisitet fra karfilzomib eller lenalidomid.