Un estudio de carfilzomib, lenalidomida, dexametasona y daratumumab para pacientes con mieloma en recaída/refractario con trasplante autólogo de células hematopoyéticas de rescate

Criterios de inclusión:

• El paciente debe ser capaz, dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥ 18 años y <= 75 años.
• Confirmación histológica de mieloma múltiple por parte de la institución de inscripción
• Mieloma sintomático que ha progresado/recaído después de 1 a 3 líneas previas de terapia

• Los pacientes que han recibido <= 1 ciclo de terapia después de la progresión/recaída más reciente son elegibles para inscribirse en el estudio

  • Se permite el tratamiento de hipercalcemia o compresión de la médula espinal o mieloma de progresión agresiva con corticosteroides actuales o previos.
  • Los bisfosfonatos están permitidos
  • Se permite el tratamiento simultáneo o previo con corticosteroides para indicaciones distintas al mieloma múltiple.
  • Se permite el tratamiento previo con radioterapia
  • Los pacientes con enfermedad medible que recibieron hasta un ciclo de cualquier terapia dentro de los 60 días con un período de lavado de 4 semanas desde la última dosis (en un ensayo o fuera de un ensayo) son elegibles
  • Agente único de mantenimiento imid (es decir. lenalidomida o pomalidomida) o anticuerpo monoclonal (es decir. daratumumab) no requieren el período de lavado de 4 semanas
• Más de 2 x 10^6 células CD34+ autólogas/kg criopreservadas. El injerto no puede seleccionarse para CD34+ ni manipularse de otro modo para eliminar el tumor u otras células. El injerto puede ser recogido en la institución trasplantadora o por un centro de referencia.
• Planificación para recibir HCT autólogo según los estándares institucionales como parte del estándar de atención. La elegibilidad para HCT autólogo debe basarse en las pautas institucionales.

• Sin embargo, como mínimo todos los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

  • KPS superior a 70
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardíaco superior al 40%
  • Depuración de creatinina calculada superior a 40 cc/min
  • AST y ALT de menos de 2 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina directa de menos de 2 x límite superior de lo normal
  • Bilirrubina total de menos de 2 x límite superior de lo normal. Si la bilirrubina total es anormal. Bilirrubina directa de menos de 2 x límite superior de lo normal

• Enfermedad medible según la definición de cualquiera de los siguientes criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma

  • Pico de suero monoclonal de más de 0,5 g por decilitro
  • Pico de orina medible definido por electroforesis de proteínas en orina de más de 100 mg por 24 horas
  • Ensayo de FLC en suero: nivel de FLC implicado ≥10 mg/dL siempre que la relación de FLC en suero sea anormal
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (80 g/L) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (los sujetos pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC] de acuerdo con las pautas institucionales)
• Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L (≥ 30 × 109/L si el compromiso del mieloma en la médula ósea es > 50 %) dentro de los 14 días anteriores al tratamiento inicial (los sujetos pueden recibir transfusiones de plaquetas de acuerdo con las pautas institucionales).

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) † deben aceptar realizarse pruebas de embarazo continuas y practicar métodos anticonceptivos como se describe en la sección 9.3 y lo exige el programa Revlimid REMS.

  † Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

• Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo en practicar la anticoncepción
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa Revlimid REMS obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.

Criterio de exclusión:

• Leucemia de células plasmáticas (>20 % de células plasmáticas circulantes) durante los estudios de detección
• Síndrome de POEMAS
• Hembras gestantes o lactantes. Porque existe un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carfilzomib en combinación con lenalidomida. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Hipertensión o diabetes no controlada

• Infección activa por hepatitis B o C

  • Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo del VHB positivo, pero PCR del VHB negativo son elegibles si están tomando medicamentos para la supresión de la reactivación del VHB.
  • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos, pero PCR negativos son elegibles.
• VIH serológicamente positivo (se requiere prueba durante la detección)
• Enfermedad cardiovascular significativa con síntomas de clase III o IV de la NYHA, FE <40 % o miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía restrictiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o angina inestable o arritmia inestable según lo determinado por la historia clínica y el examen físico. Se realizará un ecocardiograma durante la evaluación de detección.
• Hipertensión pulmonar moderada o grave definida como PASP > 50 mm Hg
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que se requieren pruebas de FEV1 para los participantes con sospecha de tener EPOC y los participantes deben ser excluidos si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
• Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los participantes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar.
• Enfermedad GI refractaria que impediría la absorción de agentes orales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Neuropatía significativa ≥ Neuropatía de grado 3 o grado 2 con dolor al inicio
• Contraindicación de cualquier medicación concomitante, incluidos antivirales o anticoagulantes.
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis
• HCT alogénico previo (se permite el trasplante autólogo previo independientemente de la respuesta)
• Antecedentes de afectación del SNC por mieloma
• Progresión de la enfermedad según lo definido por los Criterios 1 de IMW sobre la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (Serán elegibles los pacientes con progresión en el mantenimiento con lenalidomida después de completar la terapia de combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona).
• Progresión de la enfermedad con daratumumab
• Toxicidad limitante de dosis previa de carfilzomib o lenalidomida.