Исследование карфилзомиба, леналидомида, дексаметазона и даратумумаба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной миеломой с трансплантацией спасательных аутологичных гемопоэтических клеток

Критерии включения:

• Пациент должен быть способным, желающим и способным предоставить письменное информированное согласие.
• Возраст ≥ 18 лет и <= 75 лет.
• Гистологическое подтверждение множественной миеломы регистрирующим учреждением
• Симптоматическая миелома, которая прогрессировала/рецидивировала после 1–3 предшествующих линий терапии

• Пациенты, получившие менее 1 цикла терапии после последнего прогрессирования/рецидива, имеют право на участие в исследовании.

  • Разрешено лечение гиперкальциемии или компрессии спинного мозга или агрессивно прогрессирующей миеломы кортикостероидами в настоящее время или ранее.
  • Бисфосфонаты разрешены
  • Разрешено одновременное или предшествующее лечение кортикостероидами по показаниям, отличным от множественной миеломы.
  • Допускается предварительное лечение лучевой терапией.
  • Пациенты с измеримым заболеванием, получившие до одного цикла любой терапии в течение 60 дней с периодом вымывания 4 недели после последней дозы (в рамках исследования или вне исследования), имеют право на участие.
  • Обслуживание одного агента imid (т.е. леналидомид или помалидомид) или моноклональное антитело (т.е. даратумумаб) не требуют 4-недельного периода вымывания
• Более 2 x 10^6 аутологичных клеток CD34+/кг криоконсервированных. Трансплантат не должен подвергаться селекции CD34+ или подвергаться иным манипуляциям для удаления опухоли или других клеток. Трансплантат можно забрать в учреждении по пересадке или в направляющем центре.
• Планирование получения аутологичной HCT в соответствии со стандартами учреждения в рамках стандартного лечения. Право на аутологичную ТГСК должно основываться на руководящих принципах учреждения.

• Однако, как минимум, все пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • KPS больше 70
  • Фракция выброса левого желудочка сердца более 40%
  • Расчетный клиренс креатинина более 40 см3/мин.
  • АСТ и АЛТ менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы
  • Прямой билирубин менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы
  • Общий билирубин менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы. Если общий билирубин не соответствует норме. Прямой билирубин менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы

• Поддающееся измерению заболевание согласно любому из следующих критериев Международной рабочей группы по миеломе

  • Моноклональный сывороточный пик более 0,5 г на децилитр
  • Поддающийся измерению пик мочи, определяемый электрофорезом белков мочи, более 100 мг за 24 часа.
  • Анализ СЛЦ в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ ≥10 мг/дл при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (80 г/л) в течение 14 дней до регистрации (субъекты могут получать переливание эритроцитов [эритроцитов] в соответствии с институциональными рекомендациями)
• Количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л (≥ 30 × 109/л, если миелома поражает костный мозг > 50%) в течение 14 дней до начала лечения (субъекты могут получать переливания тромбоцитов в соответствии с институциональными рекомендациями).

• Женщины детородного возраста (WOCBP) † должны согласиться на постоянное тестирование на беременность и использовать методы контрацепции, как описано в разделе 9.3 и требуется программой Revlimid REMS.

  † Женщина детородного возраста — это половозрелая женщина, которая не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS и иметь желание и возможность соблюдать требования программы REMS.

Критерий исключения:

• Плазмоклеточный лейкоз (>20% циркулирующих плазматических клеток) во время скрининговых исследований
• синдром СТИХИ
• Беременные или кормящие самки. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери карфилзомибом в комбинации с леналидомидом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Неконтролируемая гипертония или диабет

• Активная инфекция гепатита В или С

  • Пациенты с положительными антителами к HBV core, но с отрицательным результатом ПЦР HBV имеют право на участие, если они принимают лекарства для подавления реактивации HBV.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС, но отрицательным с помощью ПЦР, имеют право на участие.
• Серологически положительный ВИЧ (тестирование требуется во время скрининга)
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание с симптомами класса III или IV по NYHA, ФВ<40%, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия по данным анамнеза и физического осмотра. Эхокардиограмма будет выполнена во время скрининговой оценки.
• Умеренная или тяжелая легочная гипертензия, определяемая как PASP> 50 мм рт.ст.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от ожидаемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для участников с подозрением на ХОБЛ, и участники должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемой нормы.
• Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что к участию допускаются участники с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой.
• Рефрактерное заболевание ЖКТ, препятствующее всасыванию пероральных препаратов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
• Значительная невропатия ≥3 или 2 степени невропатия с болью на исходном уровне
• Противопоказание к любому сопутствующему лечению, включая противовирусные препараты или антикоагулянты.
• Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы
• Предварительная аллогенная HCT (предварительная аутологическая трансплантация разрешена независимо от ответа)
• История поражения ЦНС миеломой
• Прогрессирование заболевания в соответствии с критериями IMW1 для комбинации карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (пациенты с прогрессированием на поддерживающей терапии леналидомидом после завершения комбинированной терапии карфилзомибом, леналидомидом и дексаметазоном будут иметь право на участие).
• Прогрессирование заболевания на даратумумабе
• Предшествующая ограничивающая дозу токсичность карфилзомиба или леналидомида.