Uno studio su carfilzomib, lenalidomide, desametasone e daratumumab per pazienti con mieloma recidivato/refrattario con trapianto di cellule ematopoietiche autologhe di salvataggio

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve essere capace, disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
• Età ≥ 18 anni e <= 75 anni.
• Conferma istologica di mieloma multiplo da parte dell'istituzione arruolante
• Mieloma sintomatico che è progredito/recidivato dopo 1-3 linee di terapia precedenti

• I pazienti che hanno ricevuto <= 1 ciclo di terapia dopo l'ultima progressione/recidiva sono idonei all'arruolamento nello studio

  • È consentito il trattamento dell'ipercalcemia o della compressione del midollo spinale o del mieloma in progressione aggressiva con corticosteroidi in corso o precedenti
  • I bifosfonati sono consentiti
  • È consentito il trattamento concomitante o precedente con corticosteroidi per indicazioni diverse dal mieloma multiplo
  • È consentito un precedente trattamento con radioterapia
  • Sono ammissibili i pazienti con malattia misurabile che hanno ricevuto fino a un ciclo di qualsiasi terapia entro 60 giorni con un periodo di sospensione di 4 settimane dall'ultima dose (in uno studio o al di fuori di uno studio)
  • Manutenzione agente singolo imid (es. lenalidomide o pomalidomide) o anticorpo monoclonale (es. daratumumab) non richiedono il periodo di washout di 4 settimane
• Più di 2 x 10^6 cellule CD34+ autologhe/kg crioconservate. L'innesto non può essere selezionato CD34+ o altrimenti manipolato per rimuovere il tumore o altre cellule. L'innesto può essere ritirato presso l'istituto di trapianto o presso un centro di riferimento.
• Pianificazione di ricevere HCT autologo secondo gli standard istituzionali come parte dello standard di cura. L'ammissibilità all'HCT autologo dovrebbe basarsi sulle linee guida istituzionali.

• Tuttavia, almeno tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • KPS maggiore di 70
  • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro cardiaco superiore al 40%
  • Clearance della creatinina calcolata superiore a 40 cc/min
  • AST e ALT inferiori a 2 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina diretta inferiore a 2 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina totale inferiore a 2 volte il limite superiore della norma. Se la bilirubina totale è anormale. Bilirubina diretta inferiore a 2 volte il limite superiore della norma

• Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri dell'International Myeloma Working Group

  • Picco sierico monoclonale superiore a 0,5 g per decilitro
  • Picco urinario misurabile come definito dall'elettroforesi delle proteine ​​urinarie superiore a 100 mg nelle 24 ore
  • Analisi FLC sierica: livello FLC coinvolto ≥10 mg/dL a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (80 g/L) entro 14 giorni prima dell'arruolamento (i soggetti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC] in conformità con le linee guida istituzionali)
• Conta piastrinica ≥ 50 × 109/L (≥ 30 × 109/L se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) entro 14 giorni prima del trattamento iniziale (i soggetti possono ricevere trasfusioni di piastrine in accordo con le linee guida istituzionali).

• Le donne in età fertile (WOCBP) † devono acconsentire al test di gravidanza in corso e a praticare la contraccezione come descritto nel paragrafo 9.3 e richiesto dal programma Revlimid REMS.

  † Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare la contraccezione
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS.

Criteri di esclusione:

• Leucemia plasmacellulare (>20% di plasmacellule circolanti) durante gli studi di screening
• Sindrome POEMI
• Donne in gravidanza o in allattamento. Perché esiste un potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con carfilzomib in combinazione con lenalidomide. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ipertensione incontrollata o diabete

• Infezione attiva da epatite B o C

  • I pazienti con anticorpi core HBV positivi, ma PCR HBV negativi sono idonei se sono in terapia per la soppressione della riattivazione dell'HBV
  • Sono idonei i pazienti con anticorpi HCV positivi, ma PCR negativi.
• HIV sierologicamente positivo (test richiesti durante lo screening)
• - Malattia cardiovascolare significativa con sintomi di classe NYHA III o IV, FE <40% o cardiomiopatia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o angina instabile o aritmia instabile come determinato dall'anamnesi e dall'esame fisico. L'ecocardiogramma verrà eseguito durante la valutazione dello screening.
• Ipertensione polmonare moderata o grave definita come PASP >50 mm Hg
• Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i partecipanti sospettati di avere BPCO e i partecipanti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.
• Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare.
• Malattia gastrointestinale refrattaria che impedirebbe l'assorbimento di agenti orali
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che comprometterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Neuropatia significativa ≥Neuropatia di grado 3 o di grado 2 con dolore al basale
• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali o anticoagulanti.
• Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della prima dose
• Precedente HCT allogenico (il trapianto autologo precedente è consentito indipendentemente dalla risposta)
• Storia del coinvolgimento del SNC da parte del mieloma
• Progressione della malattia come definita dai criteri IMW1 sulla combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone (saranno idonei i pazienti con progressione in mantenimento con lenalidomide dopo il completamento della terapia di combinazione con carfilzomib, lenalidomide e desametasone).
• Progressione della malattia con daratumumab
• Precedente tossicità limitante la dose da carfilzomib o lenalidomide.