Neurokognition i medfødt centralt hypoventilationssyndrom (CCHS)

CCHS er en genetisk lidelse i det autonome nervesystem forårsaget af heterozygote mutationer i PHOX2B-genet. 90-92% er forårsaget af polyalanine repeat ekspansionsmutationer (PARM'er) med 4 til 13 yderligere alaniner på den berørte allel i 20 alanin repeat-regionen af ​​exon 3 (den resulterende genotype er 20/24-20/33). De resterende 8-10 % af PHOX2B-mutationer er ikke-PARM'er inklusive missense-, nonsens-, frameshift- eller stopkodonmutationer. Og mindre end 1% af CCHS-patienter er heterozygote for en stor deletion, der eliminerer hele PHOX2B-genet og potentielt andre nabogener. Forskellige kausative mutationer varierer i niveauet af associeret proteindysfunktion, hvilket fører til variabilitet i sværhedsgraden af ​​CCHS-fænotypen og potentielt i sværhedsgraden og hyppigheden af ​​resulterende neurokognitiv fornærmelse. Alvorlige cyanotiske åndedrætsbesværgelser og langvarige sinuspauser er to fænotypiske træk ved CCHS, der er kendt for at ændre regional blodgennemstrømning/iltmætning til hjernen (nær-infrarød spektroskopi; personlig kommunikation 2018). Det faktum, at begge disse fænotypiske præsentationer er forbundet med bestemte PHOX2B-genotyper, tyder på, at genetiske faktorer, der er iboende for CCHS-patologi, kan påvirke neurokognitive resultater.

En nylig rapport tyder på, at en række ydre faktorer også kan påvirke neurokognitiv ydeevne hos patienter med CCHS med senere identifikation og mindre end konservativ behandling med hensyn til kunstig ventilation. Mens alle tilfælde af CCHS kræver assisteret ventilation under søvn, kræver nogle mere alvorlige tilfælde kunstig ventilation 24 timer i døgnet. Metoder til assisteret ventilation er forskellige fra sag til sag og vælges ud fra flere faktorer, herunder patientens niveau af alveolær hypoventilation, lægeanbefaling og en families evne til at yde den anbefalede støtte. Mens disse mekanismer alle er beregnet til at sikre optimal ventilation, varierer niveauet af fysiologisk iltstabilitet og stabiliteten af ​​kuldioxidniveauer, der leveres med hver. Således vil metoder til respiratorisk assistance sandsynligvis påvirke neurokognitive resultater.

I øjeblikket er der ingen standardmekanisme til at undersøge den neurokognitive indvirkning, som indre patologi (PHOX2B-genotype) og ydre faktorer (diagnosealder og respiratorisk assistance) har på CCHS-patienter på tværs af aldersgrupper og mellem steder. For at etablere en sådan standard sigter denne undersøgelse på at bruge et kort og pålideligt kognitivt batteri kaldet NIH Toolbox på flere steder. NIH Toolbox blev udviklet til at standardisere evalueringer i specifikke kliniske populationer til undersøgelser af neurologisk udvikling og forandring, sygdomsrestitution og terapeutiske interventioner. Værktøjskassen består af en række kognitive vurderinger af eksekutiv funktion, opmærksomhed, hukommelse og sprog designet til bred brug på tværs af aldersgrupper fra barndom til voksenliv.

Deltagerne i denne undersøgelse vil i første omgang blive rekrutteret under kliniske besøg på Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital i Chicago, Seattle Children's Hospital og Children's Hospital Los Angeles samt ved møder i CCHS Family Network. Alle deltagere vil gennemføre en 45-minutters NIH Toolbox kognitiv vurdering, der administreres på en iPad af uddannet undersøgelsespersonale. Derudover vil forældre (eller voksne deltagere) udfylde et simpelt, 15-minutters elektronisk REDCap-spørgeskema designet til at indhente grundlæggende oplysninger, herunder PHOX2B-genotype, alder på CCHS-diagnose, tidligere og nuværende kunstig ventilationsgrænseflade (eksempel maske, trakeostomi osv.), tidligere og nuværende form for kunstig ventilation (positivt tryk ventilator, negativt tryk ventilator, phrenic nerve-diaphragma pacers), fænotype og sygdomshistorie. Efter indledende deltagelse vil forsøgspersoner udfylde værktøjskassen og spørgeskemaet ved årlige klinikbesøg eller potentielt ved CCHS Family Network-møder for at muliggøre longitudinel dataindsamling.

Studiet vil validere NIH Toolbox som en vurdering af kognitiv ydeevne og longitudinelle kognitive resultater hos CCHS-patienter. Derudover vil undersøgelsen karakterisere effekten af ​​indre og ydre sygdomsfaktorer på de neurokognitive resultater hos berørte individer for at optimere plejen til CCHS-patienter.