Nevrokognisjon ved medfødt sentralt hypoventilasjonssyndrom (CCHS)

CCHS er en genetisk lidelse i det autonome nervesystemet forårsaket av heterozygote mutasjoner i PHOX2B-genet. 90-92 % er forårsaket av polyalanine repeat expansion mutations (PARMs) med 4 til 13 ekstra alaniner på det berørte allelet i 20 alanin repeat regionen av ekson 3 (resulterende genotype er 20/24-20/33). De resterende 8-10 % av PHOX2B-mutasjonene er ikke-PARM-er inkludert missense-, nonsens-, frameshift- eller stoppkodonmutasjoner. Og mindre enn 1% av CCHS-pasientene er heterozygote for en stor sletting som eliminerer hele PHOX2B-genet og potensielt andre nabogener. Ulike kausative mutasjoner varierer i nivået av assosiert proteindysfunksjon, noe som fører til variasjon i alvorlighetsgraden av CCHS-fenotypen, og potensielt i alvorlighetsgraden og hyppigheten av resulterende nevrokognitiv fornærmelse. Alvorlige cyanotiske pusteanfall og langvarige sinuspauser er to fenotypiske trekk ved CCHS kjent for å endre regional blodstrøm/oksygenmetning til hjernen (nær-infrarød spektroskopi; personlig kommunikasjon 2018). Det faktum at begge disse fenotypiske presentasjonene er assosiert med spesielle PHOX2B-genotyper antyder at genetiske faktorer, som er iboende for CCHS-patologi, kan påvirke nevrokognitive utfall.

En fersk rapport antyder at en rekke ytre faktorer også kan påvirke nevrokognitiv ytelse hos pasienter med CCHS med senere identifikasjon og mindre enn konservativ behandling når det gjelder kunstig ventilasjon. Mens alle tilfeller av CCHS krever assistert ventilasjon under søvn, krever noen mer alvorlige tilfeller 24-timers/dag kunstig ventilasjon. Metoder for assistert ventilasjon varierer fra sak til sak og velges basert på flere faktorer, inkludert pasientens nivå av alveolær hypoventilasjon, legeanbefaling og en families evne til å gi den anbefalte støtten. Mens disse mekanismene alle er ment å sikre optimal ventilasjon, varierer nivået av fysiologisk oksygenstabilitet og stabiliteten til karbondioksidnivåene som følger med hver. Dermed vil metoder for respirasjonsassistanse sannsynligvis påvirke nevrokognitive utfall.

Foreløpig er det ingen standardmekanisme for å undersøke den nevrokognitive innvirkningen som indre patologi (PHOX2B genotype) og ytre faktorer (alder for diagnose og metode for respirasjonsassistanse) har på CCHS-pasienter på tvers av aldersgrupper og mellom steder. For å etablere en slik standard, har denne studien som mål å bruke et kort og pålitelig kognitivt batteri kalt NIH Toolbox på flere steder. NIH Toolbox ble utviklet for å standardisere evalueringer i spesifikke kliniske populasjoner for undersøkelser av nevrologisk utvikling og endring, sykdomsgjenoppretting og terapeutiske intervensjoner. Verktøykassen består av en serie kognitive vurderinger av eksekutiv funksjon, oppmerksomhet, hukommelse og språk designet for bred bruk på tvers av aldersgrupper fra barndom til voksen alder.

Deltakere i denne studien vil i utgangspunktet bli rekruttert under kliniske besøk ved Ann & Robert H. Lurie barnesykehus i Chicago, Seattle barnesykehus og barnesykehus Los Angeles samt ved møter i CCHS Family Network. Alle deltakerne vil fullføre en 45-minutters kognitiv vurdering fra NIH Toolbox som administreres på en iPad av opplært studiepersonell. I tillegg vil foreldre (eller voksne deltakere) fylle ut et enkelt, 15-minutters elektronisk REDCap-spørreskjema designet for å få grunnleggende informasjon inkludert PHOX2B-genotype, alder på CCHS-diagnose, tidligere og nåværende grensesnitt for kunstig ventilasjon (eksempel maske, trakeostomi, etc.), tidligere og nåværende modus for kunstig ventilasjon (positivt trykkventilator, negativt trykkventilator, phrenic nerve-diaphragma pacers), fenotype og sykdomshistorie. Etter innledende deltakelse vil forsøkspersoner fylle ut verktøykassen og spørreskjemaet ved årlige klinikkbesøk eller potensielt på CCHS Family Network-møter for å tillate longitudinell datainnsamling.

Studien vil validere NIH Toolbox som en vurdering av kognitiv ytelse og longitudinelle kognitive utfall hos CCHS-pasienter. I tillegg vil studien karakterisere effekten av indre og ytre sykdomsfaktorer på de nevrokognitive utfallene til berørte individer for å optimalisere omsorgen for CCHS-pasienter.