Neurokognition beim angeborenen zentralen Hypoventilationssyndrom (CCHS)

CCHS ist eine genetische Störung des autonomen Nervensystems, die durch heterozygote Mutationen im PHOX2B-Gen verursacht wird. 90–92 % werden durch Polyalanin-Repeat-Expansion-Mutationen (PARMs) mit 4 bis 13 zusätzlichen Alaninen auf dem betroffenen Allel in der 20-Alanin-Repeat-Region von Exon 3 verursacht (resultierender Genotyp ist 20/24–20/33). Die verbleibenden 8–10 % der PHOX2B-Mutationen sind Nicht-PARMs, einschließlich Missense-, Nonsense-, Frameshift- oder Stopcodon-Mutationen. Und weniger als 1 % der CCHS-Patienten sind heterozygot für eine große Deletion, die das gesamte PHOX2B-Gen und möglicherweise andere benachbarte Gene eliminiert. Verschiedene ursächliche Mutationen variieren im Ausmaß der assoziierten Proteindysfunktion, was zu einer Variabilität in der Schwere des CCHS-Phänotyps und möglicherweise in der Schwere und Häufigkeit der resultierenden neurokognitiven Beeinträchtigung führt. Schwere zyanotische Atemanhalteanfälle und verlängerte Nebenhöhlenpausen sind zwei phänotypische Merkmale von CCHS, von denen bekannt ist, dass sie den regionalen Blutfluss/die Sauerstoffsättigung zum Gehirn verändern (Nahinfrarot-Spektroskopie; persönliche Mitteilung 2018). Die Tatsache, dass diese beiden phänotypischen Präsentationen mit bestimmten PHOX2B-Genotypen assoziiert sind, legt nahe, dass genetische Faktoren, die der CCHS-Pathologie innewohnen, die neurokognitiven Ergebnisse beeinflussen könnten.

Ein kürzlich erschienener Bericht deutet darauf hin, dass eine Reihe von extrinsischen Faktoren die neurokognitive Leistung bei Patienten mit CCHS bei späterer Erkennung und weniger als konservativem Management in Bezug auf künstliche Beatmung ebenfalls beeinflussen könnten. Während alle Fälle von CCHS eine assistierte Beatmung während des Schlafs erfordern, erfordern einige schwerere Fälle eine künstliche Beatmung rund um die Uhr. Die Methoden der assistierten Beatmung unterscheiden sich von Fall zu Fall und werden auf der Grundlage mehrerer Faktoren ausgewählt, darunter das Ausmaß der alveolären Hypoventilation des Patienten, die Empfehlung des Arztes und die Fähigkeit der Familie, die empfohlene Unterstützung zu leisten. Während diese Mechanismen alle dazu dienen sollen, eine optimale Beatmung zu gewährleisten, variiert das Niveau der physiologischen Sauerstoffstabilität und der Stabilität des Kohlendioxidgehalts, die mit jedem bereitgestellt werden. Daher ist es wahrscheinlich, dass Methoden der Atemunterstützung die neurokognitiven Ergebnisse beeinflussen.

Derzeit gibt es keinen Standardmechanismus zur Untersuchung der neurokognitiven Auswirkungen, die intrinsische Pathologie (PHOX2B-Genotyp) und extrinsische Faktoren (Alter der Diagnose und Methode der Atemunterstützung) auf CCHS-Patienten in allen Altersgruppen und zwischen verschiedenen Standorten haben. Um einen solchen Standard zu etablieren, zielt diese Studie darauf ab, eine kurze und zuverlässige kognitive Batterie namens NIH Toolbox an mehreren Standorten zu verwenden. Die NIH Toolbox wurde entwickelt, um Bewertungen in bestimmten klinischen Populationen für Untersuchungen der neurologischen Entwicklung und Veränderung, der Genesung von Krankheiten und therapeutischer Interventionen zu standardisieren. Die Toolbox besteht aus einer Reihe von kognitiven Bewertungen der Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Sprache, die für den breiten Einsatz in allen Altersgruppen von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter konzipiert sind.

Teilnehmer an dieser Studie werden zunächst während klinischer Besuche im Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Seattle Children's Hospital und Children's Hospital Los Angeles sowie bei Treffen des CCHS Family Network rekrutiert. Alle Teilnehmer absolvieren eine 45-minütige kognitive Bewertung der NIH Toolbox, die von geschultem Studienpersonal auf einem iPad durchgeführt wird. Darüber hinaus füllen Eltern (oder erwachsene Teilnehmer) einen einfachen, 15-minütigen, elektronischen REDCap-Fragebogen aus, um grundlegende Informationen zu erhalten, darunter PHOX2B-Genotyp, Alter der CCHS-Diagnose, frühere und aktuelle künstliche Beatmungsschnittstelle (Beispielmaske, Tracheotomie usw.). frühere und gegenwärtige Art der künstlichen Beatmung (Überdruckbeatmungsgerät, Unterdruckbeatmungsgerät, Zwerchfellschrittmacher), Phänotyp und Krankheitsgeschichte. Nach der ersten Teilnahme füllen die Studienteilnehmer die Toolbox und den Fragebogen bei jährlichen Klinikbesuchen oder möglicherweise bei Treffen des CCHS-Familiennetzwerks aus, um eine Längsschnittdatenerfassung zu ermöglichen.

Die Studie wird die NIH-Toolbox als Bewertung der kognitiven Leistung und der kognitiven Längsschnittergebnisse bei CCHS-Patienten validieren. Darüber hinaus wird die Studie die Wirkung intrinsischer und extrinsischer Krankheitsfaktoren auf die neurokognitiven Ergebnisse der betroffenen Personen charakterisieren, um die Versorgung von CCHS-Patienten zu optimieren.