Neurokognitio synnynnäisessä keskushypoventilaatio-oireyhtymässä (CCHS)

CCHS on geneettinen autonomisen hermoston häiriö, joka johtuu PHOX2B-geenin heterotsygoottisista mutaatioista. 90-92 % johtuu polyalaniinin toistolaajentumismutaatioista (PARM), joissa on 4-13 ylimääräistä alaniinia sairastuneella alleelilla eksonin 3 20 alaniinin toistoalueella (tuloksena oleva genotyyppi on 20/24-20/33). Loput 8-10 % PHOX2B-mutaatioista ovat ei-PARMeja, mukaan lukien missense-, nonsense-, frameshift- tai stop-kodonimutaatiot. Ja alle 1 % CCHS-potilaista on heterotsygoottisia suuren deleetion vuoksi, joka eliminoi koko PHOX2B-geenin ja mahdollisesti muut naapurigeenit. Erilaiset aiheuttavat mutaatiot vaihtelevat liittyvän proteiinin toimintahäiriön tasossa, mikä johtaa vaihteluun CCHS-fenotyypin vakavuudessa ja mahdollisesti tuloksena olevan neurokognitiivisen loukkauksen vakavuudessa ja esiintymistiheydessä. Vakavat syanoottiset hengityksen pidätysjaksot ja pitkittyneet sinus-tauot ovat kaksi CCHS:n fenotyyppistä ominaisuutta, joiden tiedetään muuttavan aivojen alueellista verenkiertoa/happisaturaatiota (lähi-infrapunaspektroskopia; henkilökohtainen viestintä 2018). Se tosiasia, että nämä molemmat fenotyyppiset esitykset liittyvät tiettyihin PHOX2B-genotyyppeihin, viittaa siihen, että geneettiset tekijät, jotka ovat luontaisia ​​CCHS-patologialle, voivat vaikuttaa neurokognitiivisiin tuloksiin.

Tuoreen raportin mukaan useat ulkoiset tekijät saattavat myös vaikuttaa neurokognitiiviseen suorituskykyyn potilailla, joilla on CCHS myöhemmin ja jotka ovat vähemmän kuin konservatiivisia keinotekoisen ventilaation suhteen. Vaikka kaikki CCHS-tapaukset vaativat avustettua ventilaatiota unen aikana, jotkut vakavammat tapaukset vaativat 24 tuntia vuorokaudessa tapahtuvaa keinohengitystä. Avustetun ventilaation menetelmät vaihtelevat tapauskohtaisesti, ja ne valitaan useiden tekijöiden perusteella, kuten potilaan alveolaarisen hypoventilaatiotason, lääkärin suosituksen ja perheen kyvyn tarjota suositeltua tukea. Vaikka kaikki nämä mekanismit on tarkoitettu varmistamaan optimaalinen ilmanvaihto, fysiologisen hapen stabiilisuuden taso ja hiilidioksiditasojen stabiilisuus vaihtelee. Siten hengitysapumenetelmät todennäköisesti vaikuttavat neurokognitiivisiin tuloksiin.

Tällä hetkellä ei ole olemassa tavanomaista mekanismia sen neurokognitiivisen vaikutuksen tutkimiseksi, joka sisäisellä patologialla (PHOX2B-genotyyppi) ja ulkoisilla tekijöillä (diagnoosin ikä ja hengitysapumenetelmä) on CCHS-potilaille eri ikäryhmissä ja eri paikoissa. Tällaisen standardin luomiseksi tässä tutkimuksessa pyritään käyttämään lyhyttä ja luotettavaa kognitiivista paristoa nimeltä NIH Toolbox useissa kohteissa. NIH Toolbox kehitettiin standardoimaan arvioinnit tietyissä kliinisissä populaatioissa neurologisen kehityksen ja muutosten, taudin toipumisen ja terapeuttisten interventioiden tutkimuksia varten. Toolbox koostuu sarjasta kognitiivisia arvioita toimeenpanotoiminnasta, huomiosta, muistista ja kielestä, jotka on suunniteltu laajaan käyttöön eri ikäryhmissä lapsuudesta aikuisuuteen.

Tämän tutkimuksen osallistujat rekrytoidaan aluksi kliinisten vierailujen aikana Chicagon Ann & Robert H. Lurien lastensairaalaan, Seattlen lastensairaalaan ja Los Angelesin lastensairaalaan sekä CCHS Family Networkin kokouksiin. Kaikki osallistujat suorittavat 45 minuutin NIH Toolbox -kognitiivisen arvioinnin, jonka koulutettu tutkimushenkilöstö suorittaa iPadilla. Lisäksi vanhemmat (tai aikuiset osallistujat) täyttävät yksinkertaisen, 15 minuutin, sähköisen REDCap-kyselylomakkeen, joka on suunniteltu hankkimaan perustietoja, mukaan lukien PHOX2B-genotyyppi, CCHS-diagnoosin ikä, aiempi ja nykyinen tekohengitysliittymä (esimerkkinaamio, trakeostomia jne.), keinotekoisen ventilaation aikaisempi ja nykyinen tapa (ylipainehengityslaite, alipainehengityslaite, freninen hermokalvon tahdistimet), fenotyyppi ja sairaushistoria. Ensimmäisen osallistumisen jälkeen tutkittavat täyttävät Toolboxin ja kyselylomakkeen vuosittaisilla klinikkakäynneillä tai mahdollisesti CCHS Family Networkin kokouksissa pitkittäisen tiedonkeruun mahdollistamiseksi.

Tutkimus vahvistaa NIH Toolboxin CCHS-potilaiden kognitiivisen suorituskyvyn ja pitkittäisten kognitiivisten tulosten arvioinnissa. Lisäksi tutkimuksessa karakterisoidaan sisäisten ja ulkoisten sairaustekijöiden vaikutusta sairastuneiden yksilöiden neurokognitiivisiin tuloksiin CCHS-potilaiden hoidon optimoimiseksi.