Neurocognizione nella sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS)

La CCHS è una malattia genetica del sistema nervoso autonomo causata da mutazioni eterozigoti nel gene PHOX2B. Il 90-92% è causato da mutazioni di espansione ripetuta della polialanina (PARM) con 4-13 alanine aggiuntive sull'allele interessato nella regione di ripetizione 20 alanina dell'esone 3 (genotipo risultante è 20/24-20/33). Il restante 8-10% delle mutazioni PHOX2B sono non PARM, comprese le mutazioni missenso, non senso, frameshift o stop codone. E meno dell'1% dei pazienti con CCHS è eterozigote per un'ampia delezione che elimina l'intero gene PHOX2B e potenzialmente altri geni vicini. Diverse mutazioni causative variano nel livello di disfunzione proteica associata, portando a variabilità nella gravità del fenotipo CCHS e potenzialmente nella gravità e nella frequenza dell'insulto neurocognitivo risultante. Gravi periodi di apnea cianotica e pause sinusali prolungate sono due caratteristiche fenotipiche della CCHS note per alterare il flusso sanguigno regionale/la saturazione di ossigeno al cervello (spettroscopia nel vicino infrarosso; comunicazione personale 2018). Il fatto che entrambe queste presentazioni fenotipiche siano associate a particolari genotipi PHOX2B suggerisce che i fattori genetici, intrinseci alla patologia CCHS, potrebbero influenzare gli esiti neurocognitivi.

Un recente rapporto suggerisce che una serie di fattori estrinseci potrebbero anche influenzare le prestazioni neurocognitive nei pazienti con CCHS con identificazione successiva e gestione meno che conservativa in termini di ventilazione artificiale. Mentre tutti i casi di CCHS richiedono la ventilazione assistita durante il sonno, alcuni casi più gravi richiedono la ventilazione artificiale 24 ore su 24. I metodi di ventilazione assistita differiscono caso per caso e vengono scelti in base a diversi fattori, tra cui il livello di ipoventilazione alveolare del paziente, la raccomandazione del medico e la capacità della famiglia di fornire il supporto raccomandato. Sebbene questi meccanismi abbiano tutti lo scopo di garantire una ventilazione ottimale, il livello di stabilità fisiologica dell'ossigeno e la stabilità dei livelli di anidride carbonica forniti con ciascuno varia. Pertanto, è probabile che i metodi di assistenza respiratoria influenzino gli esiti neurocognitivi.

Attualmente, non esiste un meccanismo standard per esaminare l'impatto neurocognitivo che la patologia intrinseca (genotipo PHOX2B) e i fattori estrinseci (età della diagnosi e metodo di assistenza respiratoria) hanno sui pazienti con CCHS in tutti i gruppi di età e tra i siti. Al fine di stabilire tale standard, questo studio mira a utilizzare una batteria cognitiva breve e affidabile chiamata NIH Toolbox in più siti. Il Toolbox NIH è stato sviluppato per standardizzare le valutazioni in specifiche popolazioni cliniche per le indagini sullo sviluppo e il cambiamento neurologico, il recupero della malattia e gli interventi terapeutici. Il Toolbox consiste in una serie di valutazioni cognitive della funzione esecutiva, dell'attenzione, della memoria e del linguaggio progettate per un ampio utilizzo in tutte le fasce d'età dall'infanzia all'età adulta.

I partecipanti a questo studio saranno inizialmente reclutati durante le visite cliniche presso l'Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital di Chicago, il Seattle Children's Hospital e il Children's Hospital di Los Angeles, nonché durante le riunioni del CCHS Family Network. Tutti i partecipanti completeranno una valutazione cognitiva NIH Toolbox di 45 minuti che viene amministrata su un iPad da personale di studio qualificato. Inoltre, i genitori (o i partecipanti adulti) completeranno un semplice questionario elettronico REDCap di 15 minuti progettato per ottenere informazioni di base tra cui il genotipo PHOX2B, l'età della diagnosi di CCHS, l'interfaccia di ventilazione artificiale passata e presente (ad esempio maschera, tracheostomia, ecc.), modalità passata e presente della ventilazione artificiale (ventilatore a pressione positiva, ventilatore a pressione negativa, stimolatori del diaframma del nervo frenico), fenotipo e storia della malattia. Dopo la partecipazione iniziale, i soggetti dello studio completeranno il Toolbox e il questionario alle visite cliniche annuali o potenzialmente alle riunioni del CCHS Family Network per consentire la raccolta di dati longitudinali.

Lo studio convaliderà il Toolbox NIH come valutazione delle prestazioni cognitive e dei risultati cognitivi longitudinali nei pazienti con CCHS. Inoltre, lo studio caratterizzerà l'effetto dei fattori di malattia intrinseci ed estrinseci sugli esiti neurocognitivi delle persone affette al fine di ottimizzare la cura per i pazienti affetti da CCHS.