Нейрокогнитивные функции при врожденном синдроме центральной гиповентиляции (CCHS)

CCHS — генетическое заболевание вегетативной нервной системы, вызванное гетерозиготными мутациями в гене PHOX2B. 90-92% вызваны мутациями расширения полиаланиновых повторов (PARM) с 4-13 дополнительными аланинами на пораженном аллеле в области 20 аланиновых повторов экзона 3 (результирующий генотип - 20/24-20/33). Остальные 8-10% мутаций PHOX2B не являются PARM, включая миссенс-, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания или стоп-кодоны. И менее 1% пациентов с CCHS гетерозиготны по крупной делеции, уничтожающей весь ген PHOX2B и, возможно, другие соседние гены. Различные причинные мутации различаются по уровню дисфункции ассоциированного белка, что приводит к вариабельности тяжести фенотипа CCHS и, возможно, к тяжести и частоте возникающих в результате нейрокогнитивных нарушений. Тяжелые цианотические приступы задержки дыхания и длительные синусовые паузы являются двумя фенотипическими признаками CCHS, которые, как известно, изменяют региональный кровоток/насыщение кислородом в головном мозге (спектроскопия в ближней инфракрасной области; личное сообщение, 2018 г.). Тот факт, что оба этих фенотипических проявления связаны с определенными генотипами PHOX2B, предполагает, что генетические факторы, присущие патологии CCHS, могут влиять на нейрокогнитивные исходы.

Недавний отчет предполагает, что ряд внешних факторов может также влиять на нейрокогнитивные функции у пациентов с CCHS с более поздним выявлением и менее чем консервативным лечением с точки зрения искусственной вентиляции легких. В то время как во всех случаях CCHS требуется искусственная вентиляция легких во время сна, в некоторых более тяжелых случаях требуется искусственная вентиляция легких 24 часа в сутки. Методы вспомогательной вентиляции различаются в каждом конкретном случае и выбираются на основе нескольких факторов, включая уровень альвеолярной гиповентиляции пациента, рекомендации врача и способность семьи обеспечить рекомендуемую поддержку. Хотя все эти механизмы предназначены для обеспечения оптимальной вентиляции, уровни физиологической стабильности кислорода и стабильности уровней углекислого газа, обеспечиваемые каждым из них, различаются. Таким образом, методы респираторной помощи, вероятно, будут влиять на нейрокогнитивные исходы.

В настоящее время не существует стандартного механизма для изучения нейрокогнитивного влияния, которое внутренняя патология (генотип PHOX2B) и внешние факторы (возраст постановки диагноза и метод респираторной поддержки) оказывают на пациентов с CCHS в разных возрастных группах и между местами. Чтобы установить такой стандарт, это исследование направлено на использование краткой и надежной когнитивной батареи, называемой набором инструментов NIH, на нескольких сайтах. Инструментарий NIH был разработан для стандартизации оценок в конкретных клинических популяциях для исследований неврологического развития и изменений, выздоровления от болезни и терапевтических вмешательств. Набор инструментов состоит из серии когнитивных тестов исполнительной функции, внимания, памяти и языка, предназначенных для широкого использования в разных возрастных группах от детства до взрослой жизни.

Участники этого исследования первоначально будут набраны во время клинических посещений Детской больницы Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго, Детской больницы Сиэтла и Детской больницы Лос-Анджелеса, а также на собраниях семейной сети CCHS. Все участники пройдут 45-минутную когнитивную оценку NIH Toolbox, которая проводится на iPad обученным исследовательским персоналом. Кроме того, родители (или взрослые участники) заполнят простую 15-минутную электронную анкету REDCap, предназначенную для получения базовой информации, включая генотип PHOX2B, возраст постановки диагноза CCHS, прошлый и настоящий интерфейс искусственной вентиляции легких (например, маска, трахеостомия и т. д.), прошлый и настоящий режим искусственной вентиляции (вентилятор положительного давления, вентилятор отрицательного давления, кардиостимуляторы диафрагмального нерва), фенотип и история болезни. После первоначального участия испытуемые будут заполнять набор инструментов и анкету во время ежегодных визитов в клинику или, возможно, на собраниях семейной сети CCHS, чтобы обеспечить сбор продольных данных.

Исследование подтвердит набор инструментов NIH для оценки когнитивных функций и продольных когнитивных результатов у пациентов с CCHS. Кроме того, в исследовании будет охарактеризовано влияние внутренних и внешних факторов заболевания на нейрокогнитивные результаты пострадавших людей, чтобы оптимизировать уход за пациентами с CCHS.