Neurocognición en el Síndrome de Hipoventilación Central Congénita (CCHS)

CCHS es un trastorno genético del sistema nervioso autónomo causado por mutaciones heterocigóticas en el gen PHOX2B. El 90-92% son causados ​​por mutaciones de expansión de repeticiones de polialanina (PARM) con 4 a 13 alaninas adicionales en el alelo afectado en la región de 20 repeticiones de alanina del exón 3 (el genotipo resultante es 20/24-20/33). El 8-10% restante de las mutaciones de PHOX2B no son PARM, incluidas las mutaciones missense, nonsense, frameshift o stop codon. Y menos del 1% de los pacientes con CCHS son heterocigotos para una gran deleción que elimina todo el gen PHOX2B y potencialmente otros genes vecinos. Las diferentes mutaciones causales varían en el nivel de disfunción proteica asociada, lo que lleva a una variabilidad en la gravedad del fenotipo de CCHS y, potencialmente, en la gravedad y frecuencia de la lesión neurocognitiva resultante. Se sabe que dos características fenotípicas de CCHS alteran el flujo sanguíneo regional/saturación de oxígeno en el cerebro (espectroscopia de infrarrojo cercano; comunicación personal 2018). El hecho de que ambas presentaciones fenotípicas estén asociadas con genotipos particulares de PHOX2B sugiere que los factores genéticos, intrínsecos a la patología de CCHS, podrían influir en los resultados neurocognitivos.

Un informe reciente sugiere que una serie de factores extrínsecos también podrían afectar el rendimiento neurocognitivo en pacientes con CCHS con una identificación posterior y un manejo menos que conservador en términos de ventilación artificial. Si bien todos los casos de CCHS requieren ventilación asistida durante el sueño, algunos casos más graves requieren ventilación artificial las 24 horas del día. Los métodos de ventilación asistida difieren según el caso y se eligen en función de varios factores, incluido el nivel de hipoventilación alveolar del paciente, la recomendación del médico y la capacidad de la familia para brindar el apoyo recomendado. Si bien todos estos mecanismos están destinados a garantizar una ventilación óptima, el nivel de estabilidad fisiológica del oxígeno y la estabilidad de los niveles de dióxido de carbono proporcionados con cada uno varía. Por lo tanto, es probable que los métodos de asistencia respiratoria influyan en los resultados neurocognitivos.

Actualmente, no existe un mecanismo estándar para examinar el impacto neurocognitivo que la patología intrínseca (genotipo PHOX2B) y los factores extrínsecos (edad de diagnóstico y método de asistencia respiratoria) tienen en pacientes con CCHS en todos los grupos de edad y entre sitios. Para establecer dicho estándar, este estudio tiene como objetivo utilizar una batería cognitiva breve y confiable llamada NIH Toolbox en múltiples sitios. NIH Toolbox se desarrolló para estandarizar las evaluaciones en poblaciones clínicas específicas para investigaciones de desarrollo y cambio neurológico, recuperación de enfermedades e intervenciones terapéuticas. Toolbox consta de una serie de evaluaciones cognitivas de la función ejecutiva, la atención, la memoria y el lenguaje diseñadas para un uso amplio en todos los grupos de edad, desde la infancia hasta la edad adulta.

Los participantes en este estudio serán inicialmente reclutados durante visitas clínicas en el Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Seattle Children's Hospital y Children's Hospital Los Angeles, así como en reuniones de CCHS Family Network. Todos los participantes completarán una evaluación cognitiva NIH Toolbox de 45 minutos que será administrada en un iPad por personal capacitado del estudio. Además, los padres (o participantes adultos) completarán un sencillo cuestionario electrónico REDCap de 15 minutos diseñado para obtener información básica que incluye el genotipo PHOX2B, la edad del diagnóstico de CCHS, la interfaz de ventilación artificial pasada y presente (ejemplo máscara, traqueotomía, etc.), modo pasado y presente de ventilación artificial (ventilador de presión positiva, ventilador de presión negativa, marcapasos de nervio frénico-diafragma), fenotipo e historial de enfermedades. Después de la participación inicial, los sujetos del estudio completarán la Caja de herramientas y el cuestionario en las visitas clínicas anuales o potencialmente en las reuniones de la Red familiar de CCHS para permitir la recopilación de datos longitudinales.

El estudio validará NIH Toolbox como una evaluación del rendimiento cognitivo y los resultados cognitivos longitudinales en pacientes con CCHS. Además, el estudio caracterizará el efecto de los factores intrínsecos y extrínsecos de la enfermedad en los resultados neurocognitivos de las personas afectadas para optimizar la atención de los pacientes con CCHS.