Neoadjuverende CCRT med Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736) efterfulgt af Adjuvans Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736) ved resektabel eller borderline resektabel bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA i USA, EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder>=19 år ved studieoptagelse
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
4. Forventet levetid på >= 3 måneder
5. Histologisk bevist pancreas duktalt adenokarcinom
6. Resektabel eller borderline-resecerbar baseret på AJCC Cancer iscenesættelsessystem (8. udgave)
7. Kemoterapi - naiv for deres bugspytkirtelkræft
8. Kropsvægt >30 kg (til durvalumab monoterapi eller durvalumab + ny)

9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: (BEMÆRKNING TIL FORFATTEN: Disse er minimumskriterier for undersøgelser i forsøgspersoner med solide tumorer og skal muligvis ændres baseret på individuelle undersøgelseskrav; juster venligst efter behov) -Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 pr. mm3)
   • Blodpladeantal ≥ 100 (eller 75) x 109/L (>75.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:
10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:
11. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

25. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 3 uger 26. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie 27. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab 28. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet 29. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericia's Correction (dette kan fjernes, hvis du tester durvalumab alene, og bibehold denne udelukkelse, hvis durvalumab kombineres med nye midler) 30. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage (anvend 28 dage, hvis du kombinerer durvalumab med et nyt middel) før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg /dag med prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

- Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)

• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) 31. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.

• Individer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

  32. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. <<ændre efter behov baseret på eventuelle kombinationsundersøgelser med andre anticancermidler>> 33. <<hvis relevant for undersøgelsen>>Stråleterapibehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet 34. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

  35. Historie om allogen organtransplantation. 36. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Personer med vitiligo eller alopeci
• Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
• Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene 37. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke 38. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen
• Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom

• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom 39. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose 40. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. 41. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum) <<for durvalumab monoterapi og durvalumab + tremelimumab kombinationsundersøgelser kan dette kriterium fjernes. For durvalumab ± tremelimumab i kombination med et middel med proarytmisk potentiale, eller hvor kombinationens effekt på QT ikke er kendt, om dette kriterium skal bibeholdes. Patientsikkerhed og hjerte-SKG bør konsulteres efter behov>>.

  42. Historie om aktiv primær immundefekt 43. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

  44. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende

• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) 45. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

  46. ​​Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.

  47. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

  48. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarm.

  49. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

  50. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.