Neoadjuvantní CCRT s gemcitabinem/durvalumabem (MEDI4736) s následným adjuvantním gemcitabinem/durvalumabem (MEDI4736) u resekovatelného nebo hraničně resekovatelného karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA v USA, směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk >=19 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
5. Histologicky prokázaný duktální adenokarcinom pankreatu
6. Resekabilní nebo hraničně resekabilní na základě AJCC Cancer staging system (8. vydání)
7. Chemoterapie - naivní pro jejich rakovinu slinivky břišní
8. Tělesná hmotnost > 30 kg (pro monoterapii durvalumabem nebo durvalumab + novinka)

9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: (POZNÁMKA PRO AUTORA: Toto jsou minimální kritéria pro studie u subjektů se solidními nádory a může být nutné je upravit na základě individuálních požadavků studie; podle potřeby upravte) -Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 (nebo 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
11. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

25. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů 26. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie 27. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu 28. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 28 dní před první dávkou studovaného léku 29. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce (tu lze odstranit, pokud testujete durvalumab samostatně, a zachovat toto vyloučení, pokud kombinujete durvalumab s novými látkami) 30. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů (použití 28 dnů v případě kombinace durvalumabu s novou látkou) před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg /den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

- Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)

• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) 31. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.

• Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

  32. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. <<změnit podle potřeby na základě jakýchkoli kombinačních studií s jinými protirakovinnými látkami>> 33. <<pokud se to týká studie>>Radioterapeutická léčba na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku 34. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

  35. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze. 36. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Subjekty s vitiligem nebo alopecií
• Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
• Subjekty s celiakií kontrolovanou samotnou dietou 37. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas 38. Anamnéza jiné primární malignity kromě
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění

• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění 39. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze 40. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. 41. Průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut) <<pro monoterapii durvalumabem a kombinační studie durvalumab + tremelimumab lze toto kritérium odstranit. Pro durvalumab ± tremelimumab v kombinaci s látkou s proarytmickým potenciálem nebo tam, kde není znám účinek kombinace na QT, má být toto kritérium zachováno. V případě potřeby by měla být konzultována bezpečnost pacienta a srdeční SKG>>.

  42. Historie aktivní primární imunodeficience 43. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

  44. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu

• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) 45. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.

  46. ​​Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.

  47. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

  48. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

  49. Minulá lékařská anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, ILD vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakékoli známky klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

  50. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.