TCC néoadjuvante avec gemcitabine/durvalumab (MEDI4736) suivie d'un adjuvant gemcitabine/durvalumab (MEDI4736) dans le cancer du pancréas résécable ou borderline résécable

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA aux États-Unis, directive européenne sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge>= 19 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Espérance de vie >= 3 mois
5. Adénocarcinome canalaire pancréatique prouvé histologiquement
6. Résécable ou limite résécable selon le système de stadification du cancer de l'AJCC (8e éd.)
7. -naïfs de chimiothérapie pour leur cancer du pancréas
8. Poids corporel > 30 kg (pour durvalumab en monothérapie ou durvalumab + roman)

9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : (NOTE À L'AUTEUR : il s'agit de critères minimaux pour les études chez des sujets atteints de tumeurs solides et il peut être nécessaire de les modifier en fonction des exigences de chaque étude ; veuillez ajuster si nécessaire) -Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 par mm3)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 (ou 75) x 109/L (>75 000 par mm3)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :
10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :
11. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

25. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines 26. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle 27. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris durvalumab 28. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude 29. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fridericia (cela peut être supprimé si le durvalumab est testé seul et conserver cette exclusion si le durvalumab est combiné à de nouveaux agents) 30. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours (utiliser 28 jours si le durvalumab est associé à un nouvel agent) avant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg /jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

- Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)

• Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie) 31. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.

• Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

  32. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable. <<modifier au besoin en fonction de toute étude de combinaison avec d'autres agents anticancéreux>> 33. <<si applicable à l'étude>>Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude 34. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

  35. Histoire de la transplantation allogénique d'organes. 36. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

• Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Sujets souffrant d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
• Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
• Sujets atteints de la maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit 38. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de
• Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie

• Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie 39. Antécédents de carcinomatose leptoméningée 40. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. 41. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle) <<pour les études sur le durvalumab en monothérapie et l'association durvalumab + tremelimumab, ce critère peut être supprimé. Pour durvalumab ± tremelimumab en association avec un agent à potentiel pro-arythmique ou dont l'effet de l'association sur l'intervalle QT n'est pas connu si ce critère doit être retenu. La sécurité des patients et le SKG cardiaque doivent être consultés au besoin>>.

  42. Antécédents d'immunodéficience primaire active 43. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

  44. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
• Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent

• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie) 45. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

  46. ​​Sujets féminins enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.

  47. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

  48. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

  49. Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

  50. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.