Neoadjuvant CCRT med Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736) följt av Adjuvans Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736) vid resektabel eller borderline resektabel pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. HIPAA i USA, EU:s datasekretessdirektiv i EU) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
2. Ålder>=19 år vid tidpunkten för studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
4. Förväntad livslängd på >= 3 månader
5. Histologiskt bevisat pankreatiskt duktalt adenokarcinom
6. Resektabel eller borderline-resecerbar baserat på AJCC Cancer-staging-system (8:e upplagan)
7. Kemoterapi - naiv för sin bukspottkörtelcancer
8. Kroppsvikt >30 kg (för durvalumab monoterapi eller durvalumab + ny)

9. Adekvat normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: (ANMÄRKNING TILL FÖRFATTARE: Dessa är minimikriterier för studier på patienter med solida tumörer och kan behöva ändras baserat på individuella studiekrav; justera vid behov) -Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm3)
   • Trombocytantal ≥ 100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
   • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin CL>40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:
10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala försökspersoner. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:
11. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

25. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 veckorna 26. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie 27. All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab 28. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet 29. Medel-QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med Fridericias korrigering (detta kan tas bort om du testar durvalumab enbart och behålla denna uteslutning om durvalumab kombineras med nya medel) 30. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar (använd 28 dagar om durvalumab kombineras med ett nytt medel) före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg /dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium:

- Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)

• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) 31. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.

• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.

  32. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel. <<ändra vid behov baserat på eventuella kombinationsstudier med andra anticancermedel>> 33. <<om tillämpligt på studien>>Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet 34. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.

  35. Historik om allogen organtransplantation. 36. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

• Personer med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
• Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
• Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
• Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet 37. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke 38. Historik om en annan primär malignitet förutom
• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom

• Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom 39. Historik av leptomeningeal karcinomatos 40. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. 41. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum) <<för durvalumab monoterapi och durvalumab + tremelimumab kombinationsstudier kan detta kriterium tas bort. För durvalumab ± tremelimumab i kombination med ett medel med proarytmisk potential eller där effekten av kombinationen på QT inte är känd om detta kriterium bör bibehållas. Patientsäkerhet och hjärt-SKG bör konsulteras vid behov>>.

  42. Historik med aktiv primär immunbrist 43. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

  44. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande

• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering) 45. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Försökspersoner, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

  46. ​​Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.

  47. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

  48. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarm.

  49. Tidigare medicinsk historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

  50. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.