Neoadjuvante CCRT met gemcitabine/durvalumab (MEDI4736) gevolgd door adjuvante gemcitabine/durvalumab (MEDI4736) bij resectabele of borderline resectabele alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming (bijv. HIPAA in de VS, EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd>=19 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
4. Levensverwachting van >= 3maanden
5. Histologisch bewezen pancreas ductaal adenocarcinoom
6. Reseceerbaar of borderline reseceerbaar op basis van het AJCC-stadiëringssysteem voor kanker (8e ed)
7. Chemotherapie - naïef voor hun alvleesklierkanker
8. Lichaamsgewicht >30 kg (voor durvalumab monotherapie of durvalumab + nieuw)

9. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: (OPMERKING VOOR DE AUTEUR: Dit zijn minimumcriteria voor onderzoeken bij proefpersonen met solide tumoren en moeten mogelijk worden gewijzigd op basis van individuele onderzoeksvereisten; pas indien nodig aan) - Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 (of 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Serumcreatinine CL> 40 ml / min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:
10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:
11. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

25. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken 26. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie 27. Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab 28. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel 29. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's Correction (dit kan worden verwijderd als alleen durvalumab wordt getest en behouden deze uitsluiting als durvalumab wordt gecombineerd met nieuwe middelen) 30. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen (gebruik 28 dagen als durvalumab wordt gecombineerd met een nieuw middel) vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg /dag prednison of een gelijkwaardige corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

- Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)

• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) 31. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Proefpersonen met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

• Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

  32. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. <<indien nodig aanpassen op basis van eventuele combinatiestudies met andere middelen tegen kanker>> 33. <<indien van toepassing op het onderzoek>>Bestraling met radiotherapie van meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel 34. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.

  35. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie. 36. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Proefpersonen met vitiligo of alopecia
• Onderwerpen met hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
• Proefpersonen met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet 37. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen 38. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve
• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte

• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte 39. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose 40. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. 41. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten) <<voor studies met durvalumab als monotherapie en durvalumab + tremelimumab combinatie kan dit criterium worden geschrapt. Voor durvalumab ± tremelimumab in combinatie met een middel met pro-aritmisch potentieel of waarvan het effect van de combinatie op QT niet bekend is of dit criterium behouden moet blijven. Patiëntveiligheid en de cardiale SKG moeten indien nodig worden geraadpleegd>>.

  42. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie 43. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

  44. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan

• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) 45. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

  46. ​​Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar zijn en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.

  47. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

  48. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

  49. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

  50. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.