CCRT neoadyuvante con gemcitabina/Durvalumab (MEDI4736) seguido de gemcitabina/Durvalumab adyuvante (MEDI4736) en cáncer de páncreas resecable o borderline resecable

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en los EE. UU., Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad >= 19 años al momento de ingreso al estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
4. Esperanza de vida de >= 3 meses
5. Adenocarcinoma ductal pancreático comprobado histológicamente
6. Resectable o resecable en el límite según el sistema de estadificación del cáncer AJCC (8.ª ed.)
7. Quimioterapia -naïve para su cáncer de páncreas
8. Peso corporal >30 kg (para monoterapia con durvalumab o durvalumab + novela)

9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación: (NOTA PARA EL AUTOR: estos son criterios mínimos para estudios en sujetos con tumores sólidos y es posible que deban modificarse en función de los requisitos de estudios individuales; ajústelos según sea necesario) -Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
   • CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:
10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

25. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas 26. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista 27. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab 28. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio 29. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia (esto puede eliminarse si se prueba durvalumab solo y mantener esta exclusión si se combina durvalumab con agentes nuevos) 30. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días (uso 28 días si se combina durvalumab con un agente nuevo) antes de la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg /día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

- Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)

• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) 31. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los sujetos con neuropatía de grado ≥2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el médico del estudio.

• Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

  32. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). <<modifique según sea necesario en función de cualquier estudio de combinación con otros agentes anticancerígenos>> 33. <<si corresponde al estudio>>Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio 34. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

  35. Historia del trasplante alogénico de órganos. 36. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Sujetos con vitíligo o alopecia
• Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Sujetos con enfermedad celíaca controlada solo con dieta 37. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito 38. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por
• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad

• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad 39. Historia de carcinomatosis leptomeníngea 40. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. 41. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia) <<para estudios de monoterapia con durvalumab y estudios de combinación de durvalumab + tremelimumab, este criterio puede eliminarse. Para durvalumab ± tremelimumab en combinación con un agente con potencial proarrítmico o cuando se desconoce el efecto de la combinación sobre el intervalo QT, si se debe mantener este criterio. Se debe consultar la seguridad del paciente y el SKG cardíaco según sea necesario>>.

  42. Historia de inmunodeficiencia primaria activa 43. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

  44. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente

• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) 45. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

  46. ​​Sujetos femeninos que estén embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.

  47. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio oa cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

  48. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

  49. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

  50 El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.