CCRT neoadiuvante con gemcitabina/Durvalumab (MEDI4736) seguito da adiuvante gemcitabina/Durvalumab (MEDI4736) nel carcinoma pancreatico resecabile o borderline

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA negli Stati Uniti, Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età>=19 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Aspettativa di vita >= 3 mesi
5. Adenocarcinoma duttale pancreatico istologicamente provato
6. Resecabile o resecabile borderline basato sul sistema di stadiazione del cancro AJCC (8a ed.)
7. Naïve alla chemioterapia per il cancro al pancreas
8. Peso corporeo >30 kg (per durvalumab in monoterapia o durvalumab + novel)

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito: (NOTA PER L'AUTORE: questi sono criteri minimi per gli studi in soggetti con tumori solidi e potrebbe essere necessario modificarli in base ai requisiti dello studio individuale; si prega di aggiustare se necessario) -Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥ 100 (o 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
   • Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:
10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
11. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

25. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane 26. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico 27. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab 28. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio 29. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia (questo può essere rimosso se si testa solo durvalumab e mantenere questa esclusione se si combina durvalumab con nuovi agenti) 30. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni (usare 28 giorni se si combina durvalumab con un nuovo agente) prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg /die di prednisone o di un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

- Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intrarticolare)

• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC) 31. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I soggetti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.

• I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

  32. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. <<modificare come richiesto sulla base di eventuali studi di combinazione con altri agenti antitumorali>> 33. <<se applicabile allo studio>>Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio 34. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

  35. Storia del trapianto di organi allogenici. 36. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

• Soggetti con vitiligine o alopecia
• Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il medico dello studio
• Soggetti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta 37. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto 38. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia

• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia 39. Storia di carcinomatosi leptomeningea 40. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. 41. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza) <<per gli studi di combinazione con durvalumab in monoterapia e durvalumab + tremelimumab questo criterio può essere rimosso. Per durvalumab ± tremelimumab in combinazione con un agente con potenziale proaritmico o se l'effetto della combinazione sul QT non è noto se questo criterio deve essere mantenuto. La sicurezza del paziente e l'SKG cardiaco dovrebbero essere consultati secondo necessità>>.

  42. Storia di immunodeficienza primaria attiva 43. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

  44. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente

• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione con TAC) 45. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

  46. ​​Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.

  47. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

  48. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

  49. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

  50. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.