Neoadjuvante CCRT mit Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736), gefolgt von adjuvantem Gemcitabin/Durvalumab (MEDI4736) bei resezierbarem oder grenzwertig resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden
2. Alter >=19 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Lebenserwartung von >= 3 Monaten
5. Histologisch gesichertes duktales Adenokarzinom des Pankreas
6. Resektabel oder grenzwertig resezierbar basierend auf dem AJCC Cancer Staging System (8. Ausgabe)
7. Chemotherapie-naiv für ihren Bauchspeicheldrüsenkrebs
8. Körpergewicht > 30 kg (bei Durvalumab-Monotherapie oder Durvalumab + Novel)

9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert: (HINWEIS AN DEN AUTOR: Dies sind Mindestkriterien für Studien an Probanden mit soliden Tumoren und müssen möglicherweise basierend auf individuellen Studienanforderungen geändert werden; bitte bei Bedarf anpassen) - Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 (oder 75) x 109/l (>75.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:
10. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Probanden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:
11. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

25. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen 26. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie 27. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab 28. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 29. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (dies kann entfernt werden, wenn Durvalumab allein getestet wird, und dieser Ausschluss beibehalten, wenn Durvalumab mit neuartigen Wirkstoffen kombiniert wird) 30. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen (28 Tage bei Kombination von Durvalumab mit einem neuartigen Wirkstoff) vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg nicht überschreiten dürfen /Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

- Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)

• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) 31. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.

• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

  32. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. <<nach Bedarf aufgrund von Kombinationsstudien mit anderen Antikrebsmitteln ändern>> 33. <<falls für die Studie zutreffend>>Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments 34. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

  35. Geschichte der allogenen Organtransplantation. 36. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Personen mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden 37. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben 38. Geschichte einer anderen primären Malignität außer
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

• Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung 39. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose 40. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. 41. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten) << für Durvalumab-Monotherapie- und Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationsstudien kann dieses Kriterium gestrichen werden. Für Durvalumab ± Tremelimumab in Kombination mit einem Wirkstoff mit proarrhythmischem Potenzial oder wenn die Wirkung der Kombination auf QT nicht bekannt ist, ob dieses Kriterium beibehalten werden sollte. Die Patientensicherheit und das kardiale SKG sollten bei Bedarf hinzugezogen werden>>.

  42. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche 43. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

  44. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten

• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) 45. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Probanden sollten, falls sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

  46. ​​Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

  47. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

  48. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.

  49. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

  50. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.