Неоадъювантная CCRT с гемцитабином/дурвалумабом (MEDI4736) с последующей адъювантной терапией гемцитабином/дурвалумабом (MEDI4736) при операбельном или погранично операбельном раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, HIPAA в США, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст>=19 лет на момент начала исследования
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
5. Гистологически подтвержденная аденокарцинома протока поджелудочной железы
6. Операбельность или пограничная операбельность на основе системы стадирования рака AJCC (8-е изд.)
7. Химиотерапия - наивная для их рака поджелудочной железы
8. Масса тела >30 кг (для монотерапии дурвалумабом или дурвалумаб + новый препарат)

9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: (ПРИМЕЧАНИЕ ДЛЯ АВТОРА: это минимальные критерии для исследований на субъектах с солидными опухолями, и их может потребоваться изменить в зависимости от индивидуальных требований исследования; при необходимости откорректируйте) -гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
   • CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:
10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
11. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

25. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель 26. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения за интервенционным исследованием 27. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб 28. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата 29. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фридериции (это можно удалить, если тестируют только дурвалумаб, и сохранить это исключение, если дурвалумаб сочетается с новыми агентами) 30. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней (используйте 28 дней при комбинировании дурвалумаба с новым препаратом) до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг. /день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

- Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)

• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) 31. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Субъекты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.

• Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

  32. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). <<изменить по мере необходимости на основании любых исследований комбинации с другими противораковыми агентами>> 33. <<если применимо к исследованию>>Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата 34. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

  35. История аллогенной трансплантации органов. 36. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

• Субъекты с витилиго или алопецией
• Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой 37. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диарея или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие 38. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением
• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания

• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания 39. История лептоменингеального карциноматоза 40. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. 41. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в пределах 15 минут с интервалом 5 минут) <<для монотерапии дурвалумабом и исследований комбинации дурвалумаб + тремелимумаб этот критерий может быть удален. Для дурвалумаба ± тремелимумаба в комбинации с агентом, обладающим проаритмическим потенциалом, или когда влияние комбинации на интервал QT неизвестно, следует ли сохранить этот критерий. При необходимости следует проконсультироваться о безопасности пациента и кардиологической СКГ>>.

  42. История активного первичного иммунодефицита 43. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

  44. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента

• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) 45. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

  46. ​​Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.

  47. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

  48. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба, независимо от назначения группы лечения.

  49. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.

  50. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.