BrEPEM-LH-22017 til ældre patienter med ubehandlet Hodgkin-lymfom (HL)

Hodgkin lymfom (HL) er en lymfoid neoplasma karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​CD30-positive Hodgkin Reed-Sternberg-celler i en baggrund af inflammatoriske celler. Størstedelen af ​​patienter med HL har et godt resultat med førstelinje-kemoterapi såsom ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin og dacarbazin) eller BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyclophosphamid, vincristin, procarbazin og prednison) undertiden kombineret med strålebehandling. Det samme lymfom har dog forskellige resultater hos de ældre end 60 år gamle patienter. Denne befolkning på 60 år eller ældre tegner sig for 20 % af alle HL-tilfælde. Alder ved diagnose er en uafhængig negativ prognostisk faktor for HL. Det dårlige resultat i denne gruppe skyldes både toksicitet af kemo- og strålebehandling, hvilket resulterer i højere behandlingsrelateret dødelighed og utilstrækkelig dosering af den anvendte behandling.

De fleste kliniske forsøg udelukker ældre patienter med HL, fordi ældre patienter har mere ugunstige risikoprofiler, og tilgangene til at behandle ældre patienter med HL med intensive regimer resulterede i behandlingsassocieret dødelighed på op til 21 %. Der kræves mere effektive behandlinger for at opnå bedre resultater i denne patientpopulation.

I 2001 blev problemet om behovet for effektive behandlinger med acceptabel toksicitet for de ældre patienter med HL diskuteret. Derefter accepterede forskellige internationale grupper udfordringen med at organisere forsøget for ældre patienter med HL.

To fase 2-studier blev udviklet med modificerede kemoterapiregimer. Den første, BACOPP (Bleomycin, doxorubicin, Cyclophosphamid, vincristin, prednisolon og procarbazin), var et modificeret BEACOPP-regime, brugt til yngre patienter. I denne undersøgelse blev 65 patienter med tidligt ugunstigt eller fremskredent stadium HL i alderen mellem 60 og 75 år inkluderet.

85 procent af patienterne opnåede fuldstændig remission, 3 % opnåede delvis remission, og 7 % udviklede progressiv sygdom. Atten patienter døde (30 %), herunder 7 behandlingsrelaterede dødsfald. Selvom denne kemoterapikur var effektiv, havde den en vigtig toksicitet i denne ældre HL-patientpopulation. Det andet forsøg var PVAG (regime bestående af gemcitabin, prednison, vincristin og adriamycin). Behandlingen blev brugt til ældre HL-patienter i tidlige ugunstige og fremskredne stadier. 59 patienter blev inkluderet i denne undersøgelse; 78 % af patienterne opnåede fuldstændig remission (CR) o CR usikker; 3,4% svarede med delvist svar; 25 % opnåede ikke et svar eller fik tilbagefald. Sytten dødsfald blev observeret, men kun 1 af dem var sekundær til behandlingsrelateret toksicitet.

VEPEMB fase II-studiet (vinblastin, cyclophosphamid, prednisolon, procarbazin, etoposid, mitoxantron og bleomycin) blev også udviklet. Til VEPEMB-studiet blev 105 HL-patienter over 65 år behandlet, hvoraf 48 var HL-patienter i et tidligt stadium (IA-IIA) og 57 var et fremskredent stadium (IIB-IV) HL-patienter. CR blev opnået hos 98 % af tidlige stadier og 58 % af fremskredne HL-patienter. Fem-års aktuarmæssig OS-rate var 94 % i tidlige stadier og 32 % hos fremskredne HL-patienter. To patienter døde under behandlingsinduktionen, men ikke relateret til behandlingstoksicitet. I Storbritannien blev VEPEMB-behandlingen indført i det nye SHIELD-program (Study of Hodgkin in the Elderly Database), som var en prospektiv undersøgelse bestående af to komponenter: I.) et fase II-forsøg med VEPEMB-behandling og II.) et prospektivt registreringsstudie af patienter, der ikke blev behandlet som en del af VEPEMB-studiet. Et hundrede og femoghalvfjerds patienter blev tilmeldt dette program, 103 patienter modtog VEPEMB-behandling og 72 patienter modtog andre behandlinger (ABVD-regime, CHOP, CLVPP-regime osv.). I denne undersøgelse blev 74 % af CR i et tidligt stadie og 61 % af CR i fremskredent stadium hos ældre HL-patienter observeret med VEPEMB-behandlingen. Tre-års samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 81 % og 74 %. Af patienter, der opnåede CR, udviklede 13% med tidligt stadie og 5% med fremskredent stadium sygdom. Den samlede behandlingsrelaterede dødelighed var 7 %. VEPEMB har vist minimal pulmonal toksicitet i denne undersøgelse (kun 1 patient). Dette terapeutiske regime giver tilstrækkelig sygdomskontrol hos ældre patienter med HL, med acceptabel toksicitet og vedvarende remission hos dem, der har et fuldstændigt respons.

Brentuximab vedotin (BV) er et antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) bestående af tre komponenter: a) det kimære anti-CD30-antistof cAC10, b) Monomethylauristatin E (MMAE) og c) en protease-spaltelig linker, der binder MMAE til cAC10. Binding af BV til celler efterfølges af internalisering af ADC'en og spaltning af peptidlinkeren med lysosomale enzymer, og efterfølgende frigivelse af MMAE, et antimitotisk middel, blokerer polymeriseringen af ​​tubulin, hvilket resulterer i G2/M fase vækststop og apoptotisk død i en måde, der ligner taxaner.

På grund af membranpermeabiliteten af ​​MMAE kan der desuden forekomme en mulig cytotoksisk effekt på maligne celler i nærheden og omgivende stroma. In vivo inhiberer BV proliferation, inducerer apoptose og fuldstændig tumorregression i muse xenograft-modeller af både HL og anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) med forbedret effektivitet i forhold til det ukonjugerede antistof.

Det første fase I-forsøg blev lavet på patienter med recidiverende/refraktære CD30-positive lymfomer. Brentuximab vedotin blev administreret hver 3. uge i doser, der eskalerede fra 0,1 til 3,6 mg/kg. 45 patienter blev behandlet i denne undersøgelse. 93 procent af patienterne havde klassisk Hodgkin-lymfom.

Den maksimalt tolererede dosis (MTD) for doser hver 3. uge blev defineret som 1,8 mg/kg, og de dosisbegrænsende toksiciteter var febril neutropeni, prostatitis. Objektive responser blev observeret hos 17 patienter inklusive 11 CR.

Et pivotalt åbent, enkeltarms fase II-studie undersøgte effektiviteten og sikkerheden af ​​BV hos patienter med tilbagefald eller refraktær HL efter autolog stamcelletransplantation (ASCT). Den anvendte dosis var 1,8 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uge i maksimalt 16 infusioner. Et hundrede to patienter blev indskrevet med en medianalder på 31 år. ORR var 75 %, og 34 % af patienterne opnåede en CR. Den gennemsnitlige varighed af respons var 6,7 måneder, og den steg med 20,5 måneder for patienter, der opnåede en CR.

De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er), der forekom hos >10 % af alle patienter, var perifer neuropati (PN) (42 %), kvalme (35 %), træthed (34 %), neutropeni (19 %), diarré ( 18 %), pyreksi (14 %), opkastning (13 %), artralgi (12 %), kløe (12 %), myalgi (11 %), perifer motorisk neuropati (11 %) og alopeci (10 %).

Kombinationen af ​​BV med ABVD og AVD kemoterapeutiske regimer blev undersøgt i et fase I studie med 51 ubehandlede patienter med HL. Den maksimalt tolererede dosis af BV kombineret med ABVD eller AVD blev ikke nået, og der blev ikke observeret DLT op til 1,2 mg/kg hver 2. uge.

Der blev dog observeret en øget forekomst af pulmonal toksicitet i forbindelse med bleomycin. 92 procent af patienterne opnåede CR, som kan sammenlignes positivt med historiske kontroller. Et fase 3-studie, der sammenligner BV kombineret med AVD versus ABVD alene, er i gang.

Baseret på det tidligere fase I-studie af Younes af kombinationen af ​​BV med ABVD eller AVD-terapi, blev der ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet med 1,2 mg/kg BV, og den maksimalt tolererede dosis blev ikke overskredet ved 1,2 mg/kg BV. kombineret med ABVD eller AVD. Da kombinationen af ​​BV og EPEM ikke er blevet testet, før der tilføjes en sikkerhedskørsel i fasefase til protokollen.