BrEPEM-LH-22017 per pazienti anziani con linfoma di Hodgkin (HL) non trattato

Il linfoma di Hodgkin (HL) è una neoplasia linfoide caratterizzata dalla presenza di cellule di Hodgkin Reed-Sternberg CD30 positive in un contesto di cellule infiammatorie. La maggior parte dei pazienti con HL ha un buon esito con la chemioterapia di prima linea come ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) o BEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisone) a volte in combinazione con la radioterapia. Tuttavia, lo stesso linfoma ha risultati diversi nei pazienti di età superiore ai 60 anni. Questa popolazione di età pari o superiore a 60 anni rappresenta il 20% di tutti i casi di HL. L'età alla diagnosi è un fattore prognostico avverso indipendente per HL. Lo scarso esito in questo gruppo è dovuto sia alla tossicità della chemio che della radioterapia, con conseguente maggiore mortalità correlata al trattamento e dosaggio insufficiente del trattamento applicato.

La maggior parte degli studi clinici esclude i pazienti più anziani con HL perché i pazienti più anziani hanno profili di rischio più sfavorevoli e gli approcci per trattare i pazienti più anziani con HL con regimi intensivi hanno portato a una mortalità associata al trattamento fino al 21%. Sono necessari trattamenti più efficaci per ottenere risultati migliori in questa popolazione di pazienti.

Nel 2001 è stato discusso il problema della necessità di trattamenti efficaci con tossicità accettabile per i pazienti anziani affetti da HL. Successivamente, diversi gruppi internazionali hanno accettato la sfida dell'organizzazione della sperimentazione per i pazienti anziani con HL.

Sono stati sviluppati due studi di fase 2 con regimi chemioterapici modificati. Il primo, BACOPP (Bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisolone e procarbazina), era un regime BEACOPP modificato, utilizzato nei pazienti più giovani. In questo studio sono stati inclusi 65 pazienti con HL in stadio precoce sfavorevole o avanzato di età compresa tra 60 e 75 anni.

L'85% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa, il 3% ha raggiunto la remissione parziale e il 7% ha sviluppato una malattia progressiva. Diciotto pazienti sono deceduti (30%), inclusi 7 decessi associati al trattamento. Questo regime chemioterapico, sebbene efficace, ha avuto un'importante tossicità in questa popolazione di pazienti anziani con HL. Il secondo studio è stato PVAG (regime composto da gemcitabina, prednisone, vincristina e adriamicina). Il trattamento è stato utilizzato nei pazienti anziani con HL nelle prime fasi sfavorevoli e avanzate. Cinquantanove pazienti sono stati arruolati in questo studio; il 78% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) o CR incerta; il 3,4% ha risposto con risposta parziale; Il 25% non ha ottenuto una risposta o ha avuto una ricaduta. Sono stati osservati diciassette decessi, ma solo 1 di essi è stato secondario a tossicità correlata al trattamento.

È stato inoltre sviluppato lo studio di fase II VEPEMB (vinblastina, ciclofosfamide, prednisolone, procarbazina, etoposide, mitoxantrone e bleomicina). Per lo studio VEPEMB, sono stati trattati 105 pazienti con HL di età superiore ai 65 anni, di cui 48 erano pazienti con HL in stadio iniziale (IA-IIA) e 57 erano pazienti con HL in stadio avanzato (IIB-IV). La CR è stata raggiunta nel 98% dei pazienti in stadio iniziale e nel 58% dei pazienti con HL in stadio avanzato. Il tasso di OS attuariale a cinque anni era del 94% nella fase iniziale e del 32% nei pazienti con HL in fase avanzata. Due pazienti sono deceduti durante l'induzione del trattamento, ma non in relazione alla tossicità del trattamento Nel Regno Unito, il trattamento VEPEMB è stato adottato nel nuovo programma SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), che era uno studio prospettico composto da due componenti: I.) uno studio di fase II con trattamento VEPEMB e II.) uno studio prospettico di registrazione di pazienti non trattati nell'ambito dello studio VEPEMB. Centosettantacinque pazienti sono stati arruolati in questo programma, 103 pazienti hanno ricevuto il trattamento VEPEMB e 72 pazienti hanno ricevuto altre terapie (regime ABVD, CHOP, regime CLVPP, ecc.). In questo studio, il 74% di CR in fase iniziale e il 61% di CR in stadio avanzato nei pazienti anziani con HL sono stati osservati con il trattamento VEPEMB. La sopravvivenza globale a tre anni (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono state rispettivamente dell'81% e del 74%. Dei pazienti che hanno raggiunto la CR, il 13% con malattia in stadio iniziale e il 5% con malattia in stadio avanzato sono progrediti. La mortalità complessiva correlata al trattamento è stata del 7%. VEPEMB ha dimostrato una tossicità polmonare minima in questo studio (solo 1 paziente). Questo regime terapeutico fornisce un adeguato controllo della malattia nei pazienti anziani con HL, con tossicità accettabile e remissione prolungata in coloro che hanno una risposta completa.

Brentuximab vedotin (BV) è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) costituito da tre componenti: a) l'anticorpo chimerico anti-CD30 cAC10, b) monometilauristatina E (MMAE) e c) un linker scindibile dalla proteasi che lega l'MMAE al cAC10. Il legame di BV alle cellule è seguito dall'internalizzazione dell'ADC e dalla scissione del linker peptidico da parte degli enzimi lisosomiali e il successivo rilascio di MMAE, un agente antimitotico, blocca la polimerizzazione della tubulina, con conseguente arresto della crescita della fase G2/M e morte apoptotica in un modo simile ai taxani.

Inoltre, a causa della permeabilità della membrana dell'MMAE, può verificarsi un possibile effetto citotossico sulle cellule maligne circostanti e sullo stroma circostante. In vivo, BV inibisce la proliferazione, induce l'apoptosi e completa la regressione del tumore nei modelli di xenotrapianto murino sia di HL che di linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) con efficacia migliorata rispetto all'anticorpo non coniugato.

Il primo studio di Fase I è stato condotto su pazienti con linfomi CD30 positivi recidivanti/refrattari. Brentuximab vedotin è stato somministrato ogni 3 settimane a dosi crescenti da 0,1 a 3,6 mg/kg. Quarantacinque pazienti sono stati trattati in questo studio. Il 93% dei pazienti aveva un linfoma di Hodgkin classico.

La dose massima tollerata (MTD) per dosi ogni 3 settimane è stata definita come 1,8 mg/kg e le tossicità dose-limitanti sono state neutropenia febbrile, prostatite. Risposte obiettive sono state osservate in 17 pazienti di cui 11 CR.

Uno studio pilota di Fase II in aperto, a braccio singolo ha studiato l'efficacia e la sicurezza della BV in pazienti con HL recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). La dose utilizzata era di 1,8 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 16 infusioni. Sono stati arruolati centodue pazienti con un'età media di 31 anni. L'ORR è stata del 75% e il 34% dei pazienti ha raggiunto una CR. La durata mediana della risposta è stata di 6,7 mesi ed è aumentata di 20,5 mesi per i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (AE) verificatisi in > 10% di tutti i pazienti sono stati neuropatia periferica (NP) (42%), nausea (35%), affaticamento (34%), neutropenia (19%), diarrea ( 18%), piressia (14%), vomito (13%), artralgia (12%), prurito (12%), mialgia (11%), neuropatia motoria periferica (11%) e alopecia (10%).

La combinazione di BV con regimi chemioterapici ABVD e AVD è stata studiata in uno studio di fase I in 51 pazienti non trattati con HL. La dose massima tollerata di BV combinata con ABVD o AVD non è stata raggiunta e non è stata osservata alcuna DLT fino a 1,2 mg/kg ogni 2 settimane.

Tuttavia, è stata osservata una maggiore incidenza di tossicità polmonare con l'associazione con bleomicina. Il novantadue percento dei pazienti ha raggiunto la CR, che si confronta favorevolmente con i controlli storici. È in corso uno studio di fase 3 che confronta BV combinato con AVD contro ABVD da solo.

Sulla base del precedente studio di fase I di Younes sulla combinazione di BV con terapia ABVD o AVD, non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante con 1,2 mg/Kg di BV e la dose massima tollerata non è stata superata a 1,2 mg/Kg di BV combinato con ABVD o AVD. Poiché la combinazione di BV ed EPEM non è stata testata prima che al protocollo venga aggiunta una corsa di sicurezza in fase.