BrEPEM-LH-22017 for eldre pasienter med ubehandlet Hodgkin-lymfom (HL)

Hodgkin lymfom (HL) er en lymfoid neoplasma preget av tilstedeværelsen av CD30-positive Hodgkin Reed-Sternberg-celler i en bakgrunn av inflammatoriske celler. Flertallet av pasienter med HL har et godt resultat med førstelinjekjemoterapi som ABVD (doksorubicin, bleomycin, vinblastin og dacarbazin) eller BEACOPP (bleomycin, etoposid, doksorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin og prednison) noen ganger kombinert med strålebehandling. Imidlertid har samme lymfom forskjellige resultater hos pasienter over 60 år. Denne befolkningen på 60 år eller eldre utgjør 20 % av alle HL-tilfeller. Alder ved diagnose er en uavhengig ugunstig prognostisk faktor for HL. Det dårlige resultatet i denne gruppen skyldes både toksisitet av kjemoterapi og strålebehandling som resulterer i høyere behandlingsrelatert dødelighet og utilstrekkelig dosering av den anvendte behandlingen.

De fleste kliniske studier ekskluderer eldre pasienter med HL fordi eldre pasienter har mer ugunstige risikoprofiler og tilnærmingene for å behandle eldre pasienter med HL med intensive regimer resulterte i behandlingsassosiert dødelighet på opptil 21 %. Mer effektive behandlinger for å få bedre resultater i denne pasientpopulasjonen er nødvendig.

I 2001 ble problemet om behovet for effektive behandlinger med akseptabel toksisitet for de eldre pasientene med HL diskutert. Etter det aksepterte forskjellige internasjonale grupper utfordringen med å organisere prøvelser for eldre pasienter med HL.

To fase 2-studier ble utviklet med modifiserte kjemoterapiregimer. Den første, BACOPP (Bleomycin, doksorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednisolon og prokarbazin), var et BEACOPP-regime modifisert, brukt hos yngre pasienter. I denne studien ble 65 pasienter med tidlig ugunstig eller avansert stadium HL i alderen mellom 60 og 75 år inkludert.

Åttifem prosent av pasientene oppnådde fullstendig remisjon, 3 % oppnådde delvis remisjon og 7 % utviklet progressiv sykdom. 18 pasienter døde (30 %), inkludert 7 behandlingsassosierte dødsfall. Selv om dette kjemoterapiregimet var effektivt, hadde det en viktig toksisitet i denne eldre HL-pasientpopulasjonen. Den andre studien var PVAG (regime bestående av gemcitabin, prednison, vinkristin og adriamycin). Behandlingen ble brukt hos eldre HL-pasienter i tidlige ugunstige og avanserte stadier. 59 pasienter ble inkludert i denne studien; 78 % av pasientene oppnådde fullstendig remisjon (CR) o CR usikker; 3,4 % svarte med delvis respons; 25 % oppnådde ikke respons eller fikk tilbakefall. Sytten dødsfall ble observert, men bare 1 av dem var sekundært til behandlingsrelatert toksisitet.

VEPEMB fase II-studien (vinblastin, cyklofosfamid, prednisolon, prokarbazin, etoposid, mitoksantron og bleomycin) ble også utviklet. For VEPEMB-studien ble 105 HL-pasienter over 65 år behandlet, hvorav 48 var tidlig stadium (IA-IIA) HL-pasienter og 57 var avansert stadium (IIB-IV) HL-pasienter. CR ble oppnådd hos 98 % av tidlig stadium og 58 % av avansert stadium HL-pasienter. Fem års aktuariell OS-rate var 94 % i tidlig stadium og 32 % hos avansert stadium HL-pasienter. To pasienter døde under behandlingsinduksjonen, men ikke relatert til behandlingstoksisitet. I Storbritannia ble VEPEMB-behandlingen tatt i bruk i det nye SHIELD-programmet (Study of Hodgkin in the Elderly Database), som var en prospektiv studie bestående av to komponenter: I.) en fase II-studie med VEPEMB-behandling og II.) en prospektiv registreringsstudie av pasienter som ikke ble behandlet som en del av VEPEMB-studien. Ett hundre og syttifem pasienter ble registrert i dette programmet, 103 pasienter fikk VEPEMB-behandling og 72 pasienter mottok andre terapier (ABVD-regime, CHOP, CLVPP-regime, etc). I denne studien ble 74 % av CR i tidlig stadium og 61 % av CR i avansert stadium hos eldre HL-pasienter observert med VEPEMB-behandlingen. Treårs total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 81 % og 74 %. Av pasienter som oppnådde CR, progredierte 13 % med tidlig stadium og 5 % med avansert stadium sykdom. Den totale behandlingsrelaterte dødeligheten var 7 %. VEPEMB har vist minimal pulmonal toksisitet i denne studien (kun 1 pasient). Dette terapeutiske regimet gir tilstrekkelig sykdomskontroll hos eldre pasienter med HL, med akseptabel toksisitet og vedvarende remisjon hos de som har en fullstendig respons.

Brentuximab vedotin (BV) er et antistoff-medikamentkonjugat (ADC) som består av tre komponenter: a) det kimære anti-CD30-antistoffet cAC10, b) Monomethylauristatin E (MMAE) og c) en protease-spaltbar linker som fester MMAE til cAC10. Binding av BV til celler følges av internalisering av ADC og spaltning av peptidlinkeren av lysosomale enzymer, og påfølgende frigjøring av MMAE, et antimitotisk middel, blokkerer polymeriseringen av tubulin, noe som resulterer i G2/M-fasevekststopp og apoptotisk død i en måte som ligner på taxaner.

På grunn av membranpermeabiliteten til MMAE kan dessuten en mulig cytotoksisk effekt på ondartede celler og omkringliggende stroma oppstå. In vivo hemmer BV proliferasjon, induserer apoptose og fullstendig tumorregresjon i mus xenograft-modeller av både HL og anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) med forbedret effekt i forhold til det ukonjugerte antistoffet.

Første fase I-studie ble utført på pasienter med residiverende/refraktære CD30 positive lymfomer. Brentuximab vedotin ble administrert hver 3. uke i doser som eskalerte fra 0,1 til 3,6 mg/kg. 45 pasienter ble behandlet i denne studien. Nittitre prosent av pasientene hadde klassisk Hodgkin-lymfom.

Maksimal tolerert dose (MTD) for doser hver 3. uke ble definert som 1,8 mg/kg og de dosebegrensende toksisitetene var febril nøytropeni, prostatitt. Objektive responser ble observert hos 17 pasienter inkludert 11 CR.

En pivotal åpen, enkeltarms fase II-studie studerte effekten og sikkerheten til BV hos pasienter med tilbakefall eller refraktær HL etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT). Den brukte dosen var 1,8 mg/kg intravenøst ​​hver 3. uke for maksimalt 16 infusjoner. Hundreto pasienter ble registrert med en medianalder på 31 år. ORR var 75 % og 34 % av pasientene oppnådde en CR. Median varighet av respons var 6,7 måneder og den økte med 20,5 måneder for pasienter som oppnådde en CR.

De vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene (AE) som forekom hos >10 % av alle pasientene var perifer nevropati (PN) (42 %), kvalme (35 %), tretthet (34 %), nøytropeni (19 %), diaré ( 18 %), pyreksi (14 %), oppkast (13 %), artralgi (12 %), kløe (12 %), myalgi (11 %), perifer motorisk nevropati (11 %) og alopeci (10 %).

Kombinasjonen av BV med ABVD og AVD kjemoterapeutiske regimer ble undersøkt i en fase I-studie hos 51 ubehandlede pasienter med HL. Maksimal tolerert dose av BV kombinert med ABVD eller AVD ble ikke nådd, og ingen DLT ble observert opp til 1,2 mg/kg hver 2. uke.

Imidlertid ble en økt forekomst av lungetoksisitet observert med assosiasjonen med bleomycin. 92 prosent av pasientene oppnådde CR som kan sammenlignes med historiske kontroller. En fase 3-studie som sammenligner BV kombinert med AVD versus ABVD alene pågår.

Basert på den forrige fase I-studien av Younes av kombinasjonen av BV med ABVD- eller AVD-behandling, ble det ikke observert noen dosebegrensende toksisitet med 1,2 mg/kg BV, og den maksimalt tolererte dosen ble ikke overskredet ved 1,2 mg/kg BV. kombinert med ABVD eller AVD. Siden kombinasjonen av BV og EPEM ikke er testet før en sikkerhetskjøring i fasefase er lagt til protokollen.