BrEPEM-LH-22017 für ältere Patienten mit unbehandeltem Hodgkin-Lymphom (HL)

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist ein lymphoides Neoplasma, das durch das Vorhandensein von CD30-positiven Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen vor einem Hintergrund von Entzündungszellen gekennzeichnet ist. Die Mehrheit der Patienten mit HL hat ein gutes Ergebnis mit einer Erstlinien-Chemotherapie wie ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) oder BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison), manchmal in Kombination mit Strahlentherapie. Dasselbe Lymphom zeigt jedoch bei Patienten über 60 Jahren unterschiedliche Ergebnisse. Diese Population von 60 Jahren oder älter macht 20 % aller HL-Fälle aus. Das Alter bei der Diagnose ist ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor für HL. Das schlechte Ergebnis in dieser Gruppe ist sowohl auf die Toxizität der Chemo- als auch der Strahlentherapie zurückzuführen, was zu einer höheren behandlungsbedingten Mortalität und einer unzureichenden Dosierung der angewendeten Behandlung führt.

Die meisten klinischen Studien schließen ältere Patienten mit HL aus, da ältere Patienten ungünstigere Risikoprofile haben und die Ansätze zur Behandlung älterer Patienten mit HL mit intensiven Regimen zu einer behandlungsassoziierten Mortalität von bis zu 21 % führten. Es sind wirksamere Behandlungen erforderlich, um bei dieser Patientengruppe bessere Ergebnisse zu erzielen.

Im Jahr 2001 wurde das Problem der Notwendigkeit wirksamer Behandlungen mit akzeptabler Toxizität für ältere Patienten mit HL diskutiert. Danach nahmen verschiedene internationale Gruppen die Herausforderung an, Studien für ältere Patienten mit HL zu organisieren.

Es wurden zwei Phase-2-Studien mit modifizierten Chemotherapieschemata entwickelt. Das erste, BACOPP (Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon und Procarbazin), war ein modifiziertes BEACOPP-Regime, das bei jüngeren Patienten angewendet wurde. In diese Studie wurden 65 Patienten mit frühem ungünstigem oder fortgeschrittenem HL im Alter zwischen 60 und 75 Jahren eingeschlossen.

85 % der Patienten erreichten eine vollständige Remission, 3 % eine partielle Remission und 7 % entwickelten eine progressive Erkrankung. Achtzehn Patienten starben (30 %), darunter sieben behandlungsassoziierte Todesfälle. Obwohl dieses Chemotherapieschema wirksam war, hatte es eine bedeutende Toxizität bei dieser älteren HL-Patientenpopulation. Die zweite Studie war PVAG (Regime bestehend aus Gemcitabin, Prednison, Vincristin und Adriamycin). Die Behandlung wurde bei älteren HL-Patienten in frühen ungünstigen und fortgeschrittenen Stadien angewendet. Neunundfünfzig Patienten wurden in diese Studie aufgenommen; 78 % der Patienten erreichten eine komplette Remission (CR) o CR unsicher; 3,4 % reagierten teilweise; 25 % erzielten kein Ansprechen oder erlitten einen Rückfall. Es wurden 17 Todesfälle beobachtet, aber nur einer davon war Folge einer behandlungsbedingten Toxizität.

Die Phase-II-Studie VEPEMB (Vinblastin, Cyclophosphamid, Prednisolon, Procarbazin, Etoposid, Mitoxantron und Bleomycin) wurde ebenfalls entwickelt. Für die VEPEMB-Studie wurden 105 HL-Patienten über 65 Jahre behandelt, von denen 48 HL-Patienten im Frühstadium (IA-IIA) und 57 HL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (IIB-IV) waren. CR wurde bei 98 % der HL-Patienten im Frühstadium und bei 58 % der Patienten im fortgeschrittenen Stadium erreicht. Die versicherungsmathematische Fünf-Jahres-OS-Rate betrug 94 % im Frühstadium und 32 % bei HL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium. Zwei Patienten starben während der Behandlungseinleitung, jedoch ohne Zusammenhang mit der Toxizität der Behandlung. Im Vereinigten Königreich wurde die VEPEMB-Behandlung in das neue SHIELD-Programm (Study of Hodgkin in the Elderly Database) aufgenommen, das eine prospektive Studie war, die aus zwei Komponenten bestand: I.) eine Phase-II-Studie mit VEPEMB-Behandlung und II.) eine prospektive Registrierungsstudie von Patienten, die nicht im Rahmen der VEPEMB-Studie behandelt wurden. 175 Patienten wurden in dieses Programm aufgenommen, 103 Patienten erhielten eine VEPEMB-Behandlung und 72 Patienten erhielten andere Therapien (ABVD-Schema, CHOP, CLVPP-Schema usw.). In dieser Studie wurden 74 % der CR im frühen Stadium und 61 % der CR im fortgeschrittenen Stadium bei älteren HL-Patienten mit der VEPEMB-Behandlung beobachtet. Das dreijährige Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) betrugen 81 % bzw. 74 %. Von den Patienten, die eine CR erreichten, schritten 13 % im Frühstadium und 5 % im fortgeschrittenen Stadium fort. Die behandlungsbedingte Gesamtsterblichkeit betrug 7 %. VEPEMB hat in dieser Studie (nur 1 Patient) eine minimale pulmonale Toxizität gezeigt. Dieses therapeutische Schema bietet eine angemessene Krankheitskontrolle bei älteren Patienten mit HL, mit akzeptabler Toxizität und anhaltender Remission bei Patienten mit vollständigem Ansprechen.

Brentuximab Vedotin (BV) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus drei Komponenten besteht: a) dem chimären Anti-CD30-Antikörper cAC10, b) Monomethylauristatin E (MMAE) und c) einem Protease-spaltbaren Linker, der MMAE an cAC10 bindet. Auf die Bindung von BV an Zellen folgt die Internalisierung des ADC und die Spaltung des Peptidlinkers durch lysosomale Enzyme, und die anschließende Freisetzung von MMAE, einem antimitotischen Mittel, blockiert die Polymerisation von Tubulin, was zu einem Wachstumsstopp in der G2/M-Phase und einem apoptotischen Tod führt ähnlich wie Taxane.

Darüber hinaus kann aufgrund der Membranpermeabilität von MMAE eine mögliche zytotoxische Wirkung auf umstehende maligne Zellen und das umgebende Stroma auftreten. In vivo hemmt BV die Proliferation, induziert Apoptose und vollständige Tumorregression in Maus-Xenotransplantatmodellen sowohl von HL als auch von anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL) mit verbesserter Wirksamkeit im Vergleich zum unkonjugierten Antikörper.

Die erste Phase-I-Studie wurde bei Patienten mit rezidivierten/refraktären CD30-positiven Lymphomen durchgeführt. Brentuximab Vedotin wurde alle 3 Wochen in ansteigenden Dosen von 0,1 bis 3,6 mg/kg verabreicht. In dieser Studie wurden 45 Patienten behandelt. 93 % der Patienten hatten ein klassisches Hodgkin-Lymphom.

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) für Dosen alle 3 Wochen wurde als 1,8 mg/kg definiert und die dosislimitierenden Toxizitäten waren febrile Neutropenie, Prostatitis. Objektives Ansprechen wurde bei 17 Patienten beobachtet, darunter 11 CR.

Eine zulassungsrelevante offene, einarmige Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von BV bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem HL nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Die verwendete Dosis betrug 1,8 mg/kg intravenös alle 3 Wochen für maximal 16 Infusionen. Es wurden 102 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 31 Jahren aufgenommen. Die ORR betrug 75 % und 34 % der Patienten erreichten eine CR. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate und erhöhte sich um 20,5 Monate bei Patienten, die eine CR erreichten.

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs), die bei > 10 % aller Patienten auftraten, waren periphere Neuropathie (PN) (42 %), Übelkeit (35 %), Müdigkeit (34 %), Neutropenie (19 %), Durchfall ( 18 %), Pyrexie (14 %), Erbrechen (13 %), Arthralgie (12 %), Pruritus (12 %), Myalgie (11 %), periphere motorische Neuropathie (11 %) und Alopezie (10 %).

Die Kombination von BV mit ABVD und AVD-Chemotherapieschemata wurde in einer Phase-I-Studie an 51 unbehandelten Patienten mit HL untersucht. Die maximal tolerierte Dosis von BV in Kombination mit ABVD oder AVD wurde nicht erreicht und bis zu 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurde kein DLT beobachtet.

Allerdings wurde in Verbindung mit Bleomycin eine erhöhte Inzidenz von pulmonaler Toxizität beobachtet. Zweiundneunzig Prozent der Patienten erreichten eine CR, die im Vergleich zu historischen Kontrollen günstig ist. Derzeit läuft eine Phase-3-Studie, in der BV in Kombination mit AVD mit ABVD allein verglichen wird.

Basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie von Younes zur Kombination von BV mit ABVD- oder AVD-Therapie wurde bei 1,2 mg/kg BV keine dosislimitierende Toxizität beobachtet, und die maximal tolerierte Dosis wurde bei 1,2 mg/kg BV nicht überschritten kombiniert mit ABVD oder AVD. Da die Kombination von BV und EPEM nicht getestet wurde, wird dem Protokoll ein Sicherheitslauf in der Phase Phase hinzugefügt.