BrEPEM-LH-22017 для пожилых пациентов с нелеченой лимфомой Ходжкина (ЛХ)

Лимфома Ходжкина (ЛХ) представляет собой лимфоидное новообразование, характеризующееся наличием CD30-позитивных клеток Ходжкина-Рид-Штернберга на фоне воспалительных клеток. У большинства пациентов с ЛХ хорошие исходы при химиотерапии первой линии, такой как ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) или BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон), иногда в сочетании с лучевой терапией. Однако одна и та же лимфома имеет разные результаты у пациентов старше 60 лет. На эту популяцию в возрасте 60 лет и старше приходится 20% всех случаев ЛХ. Возраст на момент постановки диагноза является независимым неблагоприятным прогностическим фактором ЛХ. Плохой исход в этой группе обусловлен как токсичностью химио- и лучевой терапии, приводящей к более высокой смертности, связанной с лечением, так и недостаточной дозировкой применяемого лечения.

Большинство клинических исследований исключают пожилых пациентов с ЛХ, поскольку у пожилых пациентов более неблагоприятный профиль риска, а подходы к лечению пожилых пациентов с ЛХ интенсивными режимами приводят к связанной с лечением смертности до 21%. Требуются более эффективные методы лечения для получения лучших результатов у этой группы пациентов.

В 2001 г. обсуждался вопрос о необходимости эффективных методов лечения с приемлемой токсичностью для пожилых больных ЛХ. После этого различные международные группы приняли вызов организации испытаний для пожилых пациентов с ЛХ.

Были разработаны два исследования фазы 2 с модифицированными схемами химиотерапии. Первый, BACOPP (блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон и прокарбазин), представлял собой модифицированный режим BEACOPP, используемый у более молодых пациентов. В исследование были включены 65 пациентов с ранней неблагоприятной или далеко зашедшей стадией ЛХ в возрасте от 60 до 75 лет.

85% пациентов достигли полной ремиссии, 3% достигли частичной ремиссии, а у 7% развилось прогрессирование заболевания. Восемнадцать пациентов умерли (30%), в том числе 7 летальных исходов, связанных с лечением. Этот режим химиотерапии, хотя и был эффективным, имел значительную токсичность для этой пожилой популяции пациентов с ЛХ. Второе испытание было PVAG (режим, состоящий из гемцитабина, преднизона, винкристина и адриамицина). Лечение применяли у пожилых больных ХЛ в ранней неблагоприятной и запущенной стадиях. В это исследование были включены 59 пациентов; 78% пациентов достигли полной ремиссии (ПР) o ПР неопределенный; 3,4% ответили частично; 25% не достигли ответа или рецидивировали. Наблюдалось семнадцать смертей, но только 1 из них был вторичным по отношению к токсичности, связанной с лечением.

Также было разработано исследование II фазы VEPEMB (винбластин, циклофосфамид, преднизолон, прокарбазин, этопозид, митоксантрон и блеомицин). В исследовании VEPEMB лечили 105 пациентов с ЛХ старше 65 лет, из которых 48 пациентов с ЛХ ранней стадии (IA-IIA) и 57 пациентов с ХЛ поздней стадии (IIB-IV). Полная ремиссия была достигнута у 98% пациентов с ранней стадией и у 58% пациентов с поздней стадией ЛХ. Пятилетняя актуарная ОВ составила 94% на ранней стадии и 32% у пациентов с ХЛ на поздней стадии. Два пациента умерли во время индукции лечения, но не были связаны с токсичностью лечения. В Соединенном Королевстве лечение VEPEMB было принято в рамках новой программы SHIELD (Изучение Ходжкина в базе данных пожилых людей), которая представляла собой проспективное исследование, состоящее из двух компонентов: I.) исследование фазы II с лечением VEPEMB и II.) проспективное регистрационное исследование пациентов, не получавших лечения в рамках исследования VEPEMB. В эту программу было включено 175 пациентов, 103 пациента получали лечение VEPEMB и 72 пациента получали другие виды терапии (режим ABVD, CHOP, режим CLVPP и т. д.). В этом исследовании 74% ПР на ранней стадии и 61% ПР на поздних стадиях у пожилых пациентов с ЛХ наблюдались при лечении VEPEMB. Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 81% и 74% соответственно. Из пациентов, достигших CR, у 13% с ранней стадией и у 5% с поздней стадией заболевание прогрессировало. Общая смертность, связанная с лечением, составила 7%. VEPEMB продемонстрировал минимальную легочную токсичность в этом исследовании (только у 1 пациента). Этот терапевтический режим обеспечивает адекватный контроль заболевания у пожилых пациентов с ЛХ, с приемлемой токсичностью и устойчивой ремиссией у тех, у кого наблюдается полный ответ.

Брентуксимаб ведотин (BV) представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), состоящий из трех компонентов: а) химерного антитела против CD30 cAC10, b) монометилауристатина E (MMAE) и c) расщепляемого протеазой линкера, который прикрепляет MMAE к cAC10. Связывание BV с клетками сопровождается интернализацией ADC и расщеплением пептидного линкера лизосомальными ферментами, а последующее высвобождение MMAE, антимитотического агента, блокирует полимеризацию тубулина, что приводит к остановке роста в фазе G2/M и апоптотической гибели клеток. аналогично таксанам.

Кроме того, из-за проницаемости мембран MMAE может иметь место возможное цитотоксическое действие на соседние злокачественные клетки и окружающую строму. In vivo BV ингибирует пролиферацию, индуцирует апоптоз и полную регрессию опухоли в моделях ксенотрансплантата у мышей как HL, так и анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL) с улучшенной эффективностью по сравнению с неконъюгированным антителом.

Первая фаза исследования I была проведена у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными CD30-позитивными лимфомами. Брентуксимаб ведотин вводили каждые 3 недели в дозах, повышающихся от 0,1 до 3,6 мг/кг. В этом исследовании лечили сорок пять пациентов. У 93% пациентов была классическая лимфома Ходжкина.

Максимально переносимая доза (МПД) для доз каждые 3 недели была определена как 1,8 мг/кг, а ограничивающими дозу токсичностями были фебрильная нейтропения, простатит. Объективные ответы наблюдались у 17 пациентов, в том числе у 11 CR.

В ключевом открытом исследовании II фазы с одной группой изучали эффективность и безопасность БВ у пациентов с рецидивом или рефрактерной ЛХ после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК). Используемая доза составляла 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, максимум 16 инфузий. В исследование было включено 102 пациента со средним возрастом 31 год. ЧОО составил 75%, а 34% пациентов достигли полного ответа. Средняя продолжительность ответа составила 6,7 мес и увеличилась до 20,5 мес у пациентов, достигших полного ответа.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, которые наблюдались более чем у 10% всех пациентов, были периферическая невропатия (ПН) (42%), тошнота (35%), утомляемость (34%), нейтропения (19%), диарея ( 18%), гипертермия (14%), рвота (13%), артралгия (12%), зуд (12%), миалгия (11%), периферическая моторная невропатия (11%) и алопеция (10%).

Комбинация BV с химиотерапевтическими режимами ABVD и AVD изучалась в исследовании I фазы у 51 нелеченного пациента с ЛХ. Максимально переносимая доза БВ в сочетании с ABVD или AVD не была достигнута, и DLT не наблюдалось до 1,2 мг/кг каждые 2 недели.

Однако при применении блеомицина наблюдалась повышенная частота легочной токсичности. 92% пациентов достигли CR, что выгодно отличается от контрольной группы в прошлом. Исследование фазы 3, сравнивающее BV в сочетании с AVD и только ABVD, продолжается.

На основании предыдущей фазы I исследования Younes комбинации BV с терапией ABVD или AVD не наблюдалось дозолимитирующей токсичности при 1,2 мг/кг BV, а максимально переносимая доза не превышалась при 1,2 мг/кг BV. в сочетании с ABVD или AVD. Поскольку комбинация BV и EPEM не тестировалась до того, как в протокол был добавлен этап безопасного прогона.