BrEPEM-LH-22017 dla starszych pacjentów z nieleczonym chłoniakiem Hodgkina (HL)

Chłoniak Hodgkina (HL) jest nowotworem układu limfatycznego charakteryzującym się obecnością CD30-dodatnich komórek Hodgkina Reeda-Sternberga na tle komórek zapalnych. Większość pacjentów z HL ma dobre wyniki po chemioterapii pierwszego rzutu, takiej jak ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna) lub BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna i prednizon), czasami w połączeniu z radioterapią. Jednak ten sam chłoniak ma inne wyniki u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Ta populacja osób w wieku 60 lat lub starszych stanowi 20% wszystkich przypadków HL. Wiek w momencie rozpoznania jest niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla HL. Złe wyniki w tej grupie wynikają zarówno z toksyczności chemioterapii, jak i radioterapii skutkującej większą śmiertelnością związaną z leczeniem oraz niedostatecznym dawkowaniem stosowanego leczenia.

Większość badań klinicznych wyklucza starszych pacjentów z HL, ponieważ starsi pacjenci mają bardziej niekorzystne profile ryzyka, a podejście do leczenia starszych pacjentów z HL za pomocą intensywnych schematów skutkowało śmiertelnością związaną z leczeniem do 21%. Aby uzyskać lepsze wyniki w tej populacji pacjentów, potrzebne są bardziej skuteczne metody leczenia.

W 2001 roku dyskutowano o potrzebie skutecznego leczenia o akceptowalnej toksyczności dla starszych pacjentów z HL. Następnie różne międzynarodowe grupy podjęły wyzwanie zorganizowania badań dla starszych pacjentów z HL.

Opracowano dwa badania fazy 2 ze zmodyfikowanymi schematami chemioterapii. Pierwszy, BACOPP (Bleomycyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon i prokarbazyna), był zmodyfikowanym schematem BEACOPP, stosowanym u młodszych pacjentów. Do badania włączono 65 pacjentów w wieku od 60 do 75 lat z wczesnym lub zaawansowanym stadium HL.

Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów osiągnęło całkowitą remisję, 3% osiągnęło częściową remisję, a u 7% rozwinęła się choroba postępująca. Osiemnastu pacjentów zmarło (30%), w tym 7 zgonów związanych z leczeniem. Ten schemat chemioterapii, chociaż był skuteczny, miał ważną toksyczność w tej starszej populacji pacjentów z HL. Drugim badaniem była PVAG (schemat składający się z gemcytabiny, prednizonu, winkrystyny ​​i adriamycyny). Leczenie stosowano u pacjentów w podeszłym wieku z HL we wczesnych, niekorzystnych i zaawansowanych stadiach. Do badania włączono 59 pacjentów; 78% pacjentów osiągnęło całkowitą remisję (CR) lub CR niepewna; 3,4% odpowiedziało częściowo; 25% nie uzyskało odpowiedzi lub doszło do nawrotu. Zaobserwowano siedemnaście zgonów, ale tylko 1 z nich był wtórny do toksyczności związanej z leczeniem.

Opracowano również badanie fazy II VEPEMB (winblastyna, cyklofosfamid, prednizolon, prokarbazyna, etopozyd, mitoksantron i bleomycyna). W badaniu VEPEMB leczono 105 pacjentów z HL w wieku powyżej 65 lat, z których 48 było pacjentami z HL we wczesnym stadium (IA-IIA), a 57 było pacjentami z HL w zaawansowanym stadium (IIB-IV). CR uzyskano u 98% pacjentów z HL we wczesnym stadium i 58% pacjentów z zaawansowanym stadium HL. Pięcioletni aktuarialny wskaźnik OS wyniósł 94% we wczesnym stadium i 32% u pacjentów z HL w zaawansowanym stadium. Dwóch pacjentów zmarło podczas indukcji leczenia, ale nie miało to związku z toksycznością leczenia. W Wielkiej Brytanii leczenie VEPEMB zostało przyjęte w nowym programie SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), który był prospektywnym badaniem składającym się z dwóch komponentów: I.) badanie fazy II z leczeniem VEPEMB oraz II.) prospektywne badanie rejestracyjne pacjentów nieleczonych w ramach badania VEPEMB. Do programu włączono 175 pacjentów, 103 pacjentów otrzymało leczenie VEPEMB, a 72 pacjentów otrzymało inne terapie (schemat ABVD, schemat CHOP, schemat CLVPP itp.). W tym badaniu 74% CR we wczesnym stadium i 61% CR w zaawansowanym stadium u starszych pacjentów z HL obserwowano po leczeniu VEPEMB. Trzyletnie przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wyniosły odpowiednio 81% i 74%. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli CR, postęp choroby nastąpił u 13% pacjentów we wczesnym stadium i u 5% w zaawansowanym stadium. Ogólna śmiertelność związana z leczeniem wyniosła 7%. W tym badaniu VEPEMB wykazał minimalną toksyczność płucną (tylko 1 pacjent). Ten schemat terapeutyczny zapewnia odpowiednią kontrolę choroby u pacjentów w podeszłym wieku z HL, z akceptowalną toksycznością i utrzymującą się remisją u osób z całkowitą odpowiedzią.

Brentuksymab vedotin (BV) jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z trzech składników: a) chimerycznego przeciwciała anty-CD30 cAC10, b) monometyloaurystyny ​​E (MMAE) oraz c) łącznika rozszczepialnego przez proteazę, który przyłącza MMAE do cAC10. Po związaniu BV z komórkami następuje internalizacja ADC i rozszczepienie łącznika peptydowego przez enzymy lizosomalne, a następnie uwolnienie MMAE, czynnika antymitotycznego, blokuje polimeryzację tubuliny, powodując zatrzymanie wzrostu w fazie G2/M i śmierć apoptotyczną w sposób podobny do taksanów.

Ponadto, ze względu na przepuszczalność błonową MMAE, może wystąpić możliwy efekt cytotoksyczny na przypadkowe komórki nowotworowe i otaczający zrąb. In vivo BV hamuje proliferację, indukuje apoptozę i całkowitą regresję nowotworu w mysich modelach ksenoprzeszczepów zarówno HL, jak i anaplastycznego chłoniaka z dużych komórek (ALCL) z lepszą skutecznością w stosunku do nieskoniugowanego przeciwciała.

Pierwsze badanie fazy I przeprowadzono u pacjentów z nawracającymi/opornymi na leczenie chłoniakami CD30-dodatnimi. Brentuximab vedotin podawano co 3 tygodnie w dawkach rosnących od 0,1 do 3,6 mg/kg. W tym badaniu leczono czterdziestu pięciu pacjentów. Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów miało klasycznego chłoniaka Hodgkina.

Maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) dla dawek co 3 tygodnie określono jako 1,8 mg/kg, a działania toksyczne ograniczające dawkę obejmowały gorączkę neutropeniczną, zapalenie gruczołu krokowego. Obiektywne odpowiedzi zaobserwowano u 17 pacjentów, w tym 11 CR.

Kluczowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy II oceniało skuteczność i bezpieczeństwo BV u pacjentów z nawrotem lub opornym na leczenie HL po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT). Zastosowana dawka wynosiła 1,8 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 16 infuzji. Do badania włączono stu dwóch pacjentów, których mediana wieku wynosiła 31 lat. ORR wyniósł 75%, a 34% pacjentów osiągnęło CR. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,7 ​​miesiąca i wydłużyła się o 20,5 miesiąca u pacjentów, którzy osiągnęli CR.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (AE) występującymi u >10% wszystkich pacjentów były neuropatia obwodowa (PN) (42%), nudności (35%), zmęczenie (34%), neutropenia (19%), biegunka ( 18%), gorączka (14%), wymioty (13%), bóle stawów (12%), świąd (12%), bóle mięśni (11%), obwodowa neuropatia ruchowa (11%) i łysienie (10%).

Połączenie BV ze schematami chemioterapii ABVD i AVD badano w badaniu I fazy u 51 nieleczonych pacjentów z HL. Maksymalna tolerowana dawka BV w połączeniu z ABVD lub AVD nie została osiągnięta i nie zaobserwowano DLT do 1,2 mg/kg co 2 tygodnie.

Jednak w związku z bleomycyną obserwowano zwiększoną częstość występowania toksyczności płucnej. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów osiągnęło CR, co wypada korzystnie w porównaniu z historycznymi kontrolami. Trwa badanie fazy 3 porównujące BV w połączeniu z AVD z samym ABVD.

Na podstawie poprzedniego badania fazy I Younesa dotyczącego kombinacji BV z terapią ABVD lub AVD nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę przy 1,2 mg/kg BV, a maksymalna tolerowana dawka nie została przekroczona przy 1,2 mg/kg BV w połączeniu z ABVD lub AVD. Ponieważ połączenie BV i EPEM nie zostało przetestowane przed dodaniem do protokołu bezpiecznego przejazdu w fazie etapowej.