BrEPEM-LH-22017 para pacientes idosos com linfoma de Hodgkin (LH) não tratado

O linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia linfoide caracterizada pela presença de células Hodgkin Reed-Sternberg CD30 positivas em um fundo de células inflamatórias. A maioria dos pacientes com LH tem um bom resultado com quimioterapia de primeira linha, como ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) ou BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona), às vezes combinada com radioterapia. No entanto, o mesmo linfoma tem resultados diferentes em pacientes com mais de 60 anos. Essa população de 60 anos ou mais representa 20% de todos os casos de LH. A idade ao diagnóstico é um fator prognóstico adverso independente para LH. O mau resultado neste grupo é devido à toxicidade da quimioterapia e da radioterapia, resultando em maior mortalidade relacionada ao tratamento e dosagem insuficiente do tratamento aplicado.

A maioria dos ensaios clínicos exclui pacientes idosos com LH porque os pacientes idosos têm perfis de risco mais desfavoráveis ​​e as abordagens para tratar pacientes idosos com LH com regimes intensivos resultaram em mortalidade associada ao tratamento de até 21%. São necessários tratamentos mais eficazes para obter melhores resultados nessa população de pacientes.

Em 2001 foi discutido o problema da necessidade de tratamentos eficazes com toxicidade aceitável para os pacientes idosos com LH. A partir daí, diferentes grupos internacionais aceitaram o desafio de organizar estudos para pacientes idosos com LH.

Dois estudos de fase 2 foram desenvolvidos com regimes de quimioterapia modificados. O primeiro, BACOPP (Bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona e procarbazina), era um esquema BEACOPP modificado, utilizado em pacientes mais jovens. Neste estudo, foram incluídos 65 pacientes com LH em estágio inicial desfavorável ou avançado, com idade entre 60 e 75 anos.

Oitenta e cinco por cento dos pacientes alcançaram remissão completa, 3% alcançaram remissão parcial e 7% desenvolveram doença progressiva. Dezoito pacientes morreram (30%), incluindo 7 mortes associadas ao tratamento. Este regime quimioterápico, embora eficaz, teve uma toxicidade importante nesta população de pacientes mais velhos com LH. O segundo ensaio foi o PVAG (regime composto por gencitabina, prednisona, vincristina e adriamicina). O tratamento foi utilizado em pacientes idosos com LH em estágios iniciais desfavoráveis ​​e avançados. Cinqüenta e nove pacientes foram incluídos neste estudo; 78% dos pacientes alcançaram remissão completa (CR) o CR incerto; 3,4% responderam com resposta parcial; 25% não obtiveram resposta ou recaíram. Dezessete mortes foram observadas, mas apenas 1 delas foi secundária à toxicidade relacionada ao tratamento.

Também foi desenvolvido o estudo VEPEMB fase II (vinblastina, ciclofosfamida, prednisolona, ​​procarbazina, etoposídeo, mitoxantrona e bleomicina). Para o estudo VEPEMB, foram tratados 105 pacientes com LH com mais de 65 anos de idade, dos quais 48 eram pacientes com LH em estágio inicial (IA-IIA) e 57 eram pacientes com LH em estágio avançado (IIB-IV). A RC foi alcançada em 98% dos pacientes com LH em estágio inicial e em 58% dos pacientes com LH em estágio avançado. A taxa de OS atuarial de cinco anos foi de 94% no estágio inicial e 32% em pacientes com LH em estágio avançado. Dois pacientes morreram durante a indução do tratamento, mas não relacionado à toxicidade do tratamento No Reino Unido, o tratamento VEPEMB foi adotado no novo programa SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), que foi um estudo prospectivo composto por dois componentes: I.) um estudo de fase II com tratamento VEPEMB e II.) um estudo de registro prospectivo de pacientes não tratados como parte do estudo VEPEMB. Cento e setenta e cinco pacientes foram incluídos neste programa, 103 pacientes receberam tratamento VEPEMB e 72 pacientes receberam outras terapias (regime ABVD, CHOP, regime CLVPP, etc). Neste estudo, 74% de RC em estágio inicial e 61% de RC em estágio avançado em pacientes com LH mais velhos foram observados com o tratamento com VEPEMB. A sobrevida global (OS) em três anos e a sobrevida livre de progressão (PFS) foram de 81% e 74%, respectivamente. Dos pacientes que atingiram CR, 13% com doença em estágio inicial e 5% com doença em estágio avançado progrediram. A mortalidade geral relacionada ao tratamento foi de 7%. VEPEMB demonstrou toxicidade pulmonar mínima neste estudo (apenas 1 paciente). Esse esquema terapêutico proporciona controle adequado da doença em pacientes idosos com LH, com toxicidade aceitável e remissão sustentada naqueles que apresentam resposta completa.

Brentuximabe vedotina (BV) é um conjugado anticorpo-droga (ADC) que consiste em três componentes: a) o anticorpo anti-CD30 quimérico cAC10, b) monometilauristatina E (MMAE) e c) um ligante clivável por protease que liga MMAE a cAC10. A ligação do BV às células é seguida pela internalização do ADC e clivagem do ligante peptídico por enzimas lisossômicas, e a liberação subsequente de MMAE, um agente antimitótico, bloqueia a polimerização da tubulina, resultando na parada do crescimento da fase G2/M e morte apoptótica em forma semelhante aos taxanos.

Além disso, devido à permeabilidade da membrana do MMAE, pode ocorrer um possível efeito citotóxico nas células malignas circunvizinhas e no estroma circundante. In vivo, o BV inibe a proliferação, induz a apoptose e a regressão completa do tumor em modelos de xenoenxerto de camundongos de HL e linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) com eficácia melhorada em relação ao anticorpo não conjugado.

O primeiro ensaio de Fase I foi realizado em pacientes com linfomas CD30 positivos recidivantes/refratários. Brentuximabe vedotina foi administrado a cada 3 semanas em doses crescentes de 0,1 a 3,6 mg/kg. Quarenta e cinco pacientes foram tratados neste estudo. Noventa e três por cento dos pacientes tinham linfoma de Hodgkin clássico.

A dose máxima tolerada (MTD) para doses a cada 3 semanas foi definida como 1,8 mg/kg e as toxicidades limitantes da dose foram neutropenia febril, prostatite. Respostas objetivas foram observadas em 17 pacientes, incluindo 11 CR.

Um ensaio principal de Fase II, aberto e de braço único, estudou a eficácia e a segurança da VB em pacientes com recidiva ou LH refratário após transplante autólogo de células-tronco (ASCT). A dose utilizada foi de 1,8mg/kg por via intravenosa a cada 3 semanas para um máximo de 16 infusões. Cento e dois pacientes foram inscritos com idade média de 31 anos. A ORR foi de 75% e 34% dos pacientes atingiram um CR. A duração mediana da resposta foi de 6,7 meses e aumentou 20,5 meses para os pacientes que atingiram a RC.

Os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento mais comuns que ocorreram em >10% de todos os pacientes foram neuropatia periférica (NP) (42%), náusea (35%), fadiga (34%), neutropenia (19%), diarreia ( 18%), pirexia (14%), vómitos (13%), artralgia (12%), prurido (12%), mialgia (11%), neuropatia motora periférica (11%) e alopecia (10%).

A combinação de esquemas quimioterápicos de BV com ABVD e AVD foi investigada em um estudo de fase I em 51 pacientes não tratados com LH. A dose máxima tolerada de BV combinado com ABVD ou AVD não foi atingida e nenhum DLT foi observado até 1,2 mg/kg a cada 2 semanas.

No entanto, observou-se aumento da incidência de toxicidade pulmonar com a associação com a bleomicina. Noventa e dois por cento dos pacientes alcançaram CR, o que se compara favoravelmente com os controles históricos. Um estudo de fase 3 comparando BV combinado com AVD versus ABVD sozinho está em andamento.

Com base no estudo anterior de fase I de Younes da combinação de BV com ABVD ou terapia AVD, nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada com 1,2 mg/Kg de BV, e a dose máxima tolerada não foi excedida em 1,2 mg/Kg de BV combinado com ABVD ou AVD. Uma vez que a combinação de BV e EPEM não foi testada antes de uma execução de segurança na fase de estágio ser adicionada ao protocolo.