BrEPEM-LH-22017 voor oudere patiënten met onbehandeld Hodgkin-lymfoom (HL)

Hodgkin-lymfoom (HL) is een lymfoïde neoplasma dat wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van CD30-positieve Hodgkin Reed-Sternberg-cellen in een achtergrond van ontstekingscellen. De meerderheid van de patiënten met HL heeft een goed resultaat met eerstelijns chemotherapie zoals ABVD (doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine) of BEACOPP (bleomycine, etoposide, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednison), soms gecombineerd met radiotherapie. Hetzelfde lymfoom heeft echter verschillende resultaten bij patiënten ouder dan 60 jaar. Deze populatie van 60 jaar of ouder is goed voor 20% van alle HL-gevallen. Leeftijd bij diagnose is een onafhankelijke ongunstige prognostische factor voor HL. De slechte uitkomst in deze groep is te wijten aan zowel de toxiciteit van chemotherapie als radiotherapie, resulterend in hogere behandelingsgerelateerde mortaliteit en onvoldoende dosering van de toegepaste behandeling.

De meeste klinische onderzoeken sluiten oudere patiënten met HL uit omdat oudere patiënten ongunstigere risicoprofielen hebben en de benaderingen om oudere patiënten met HL te behandelen met intensieve regimes resulteerden in aan de behandeling gerelateerde mortaliteit tot 21%. Er zijn effectievere behandelingen nodig om betere resultaten te krijgen in deze patiëntenpopulatie.

In 2001 werd het probleem besproken van de noodzaak van effectieve behandelingen met aanvaardbare toxiciteit voor de oudere patiënten met HL. Daarna gingen verschillende internationale groepen de uitdaging aan om trials te organiseren voor oudere patiënten met HL.

Er werden twee fase 2-onderzoeken ontwikkeld met aangepaste chemotherapieregimes. De eerste, BACOPP (bleomycine, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine, prednisolon en procarbazine), was een aangepast BEACOPP-regime, gebruikt bij jongere patiënten. In deze studie werden 65 patiënten met HL in een vroeg ongunstig of gevorderd stadium tussen de 60 en 75 jaar geïncludeerd.

Vijfentachtig procent van de patiënten bereikte volledige remissie, 3% bereikte gedeeltelijke remissie en 7% ontwikkelde progressieve ziekte. Achttien patiënten stierven (30%), waaronder 7 aan de behandeling gerelateerde sterfgevallen. Hoewel dit chemotherapieregime effectief was, had het een belangrijke toxiciteit bij deze oudere HL-patiëntenpopulatie. De tweede proef was PVAG (regime bestaande uit gemcitabine, prednison, vincristine en adriamycine). De behandeling werd gebruikt bij oudere HL-patiënten in vroege ongunstige en gevorderde stadia. Negenenvijftig patiënten namen deel aan deze studie; 78% van de patiënten bereikte volledige remissie (CR) o CR onzeker; 3,4% reageerde met gedeeltelijke respons; 25% bereikte geen respons of viel terug. Er werden 17 sterfgevallen waargenomen, maar slechts 1 daarvan was secundair aan behandelingsgerelateerde toxiciteit.

Ook werd de VEPEMB fase II studie (vinblastine, cyclofosfamide, prednisolon, procarbazine, etoposide, mitoxantron en bleomycine) ontwikkeld. Voor de VEPEMB-studie werden 105 HL-patiënten ouder dan 65 jaar behandeld, waarvan 48 HL-patiënten in een vroeg stadium (IA-IIA) en 57 HL-patiënten in een gevorderd stadium (IIB-IV). CR werd bereikt bij 98% van de HL-patiënten in een vroeg stadium en bij 58% van de HL-patiënten in een gevorderd stadium. Het vijfjaars actuariële OS-percentage was 94% in een vroeg stadium en 32% bij HL-patiënten in een gevorderd stadium. Twee patiënten stierven tijdens de start van de behandeling, maar niet gerelateerd aan behandelingstoxiciteit. In het Verenigd Koninkrijk werd de VEPEMB-behandeling overgenomen in het nieuwe SHIELD-programma (Study of Hodgkin in the Elderly Database), een prospectieve studie die uit twee componenten bestond: I.) een fase II-studie met VEPEMB-behandeling en II.) een prospectieve registratiestudie van niet-behandelde patiënten als onderdeel van de VEPEMB-studie. Honderdvijfenzeventig patiënten namen deel aan dit programma, 103 patiënten kregen een VEPEMB-behandeling en 72 patiënten kregen andere therapieën (ABVD-regime, CHOP, CLVPP-regime, enz.). In deze studie werd 74% van CR in een vroeg stadium en 61% van CR in een gevorderd stadium bij oudere HL-patiënten waargenomen met de VEPEMB-behandeling. De totale overleving (OS) na drie jaar en de progressievrije overleving (PFS) waren respectievelijk 81% en 74%. Van de patiënten die CR bereikten, vorderde 13% met een vroeg stadium en 5% met een gevorderd stadium van de ziekte. De totale behandelingsgerelateerde mortaliteit was 7%. VEPEMB heeft in deze studie minimale pulmonale toxiciteit aangetoond (slechts 1 patiënt). Dit therapeutische regime biedt adequate ziektecontrole bij oudere patiënten met HL, met aanvaardbare toxiciteit en aanhoudende remissie bij degenen die een volledige respons hebben.

Brentuximab vedotin (BV) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) bestaande uit drie componenten: a) het chimere anti-CD30-antilichaam cAC10, b) monomethylauristatine E (MMAE) en c) een door protease splitsbare linker die MMAE aan cAC10 hecht. Binding van BV aan cellen wordt gevolgd door internalisatie van de ADC en splitsing van de peptidelinker door lysosomale enzymen, en daaropvolgende afgifte van MMAE, een antimitotisch middel, blokkeert de polymerisatie van tubuline, resulterend in groeistop in de G2/M-fase en apoptotische dood in een manier vergelijkbaar met taxanen.

Bovendien kan, vanwege de membraanpermeabiliteit van MMAE, een mogelijk cytotoxisch effect optreden op kwaadaardige cellen van omstanders en het omliggende stroma. In vivo remt BV de proliferatie, induceert het apoptose en volledige tumorregressie in xenotransplantaatmodellen van muizen van zowel HL als anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) met verbeterde werkzaamheid ten opzichte van het niet-geconjugeerde antilichaam.

De eerste fase I-studie werd uitgevoerd bij patiënten met recidiverende/refractaire CD30-positieve lymfomen. Brentuximab vedotin werd elke 3 weken toegediend in doses oplopend van 0,1 tot 3,6 mg/kg. Vijfenveertig patiënten werden in deze studie behandeld. Drieënnegentig procent van de patiënten had klassiek Hodgkin-lymfoom.

De maximaal getolereerde dosis (MTD) voor doses om de 3 weken was gedefinieerd als 1,8 mg/kg en de dosisbeperkende toxiciteiten waren febriele neutropenie, prostatitis. Objectieve reacties werden waargenomen bij 17 patiënten, waaronder 11 CR.

Een cruciale open-label fase II-studie met één arm bestudeerde de werkzaamheid en veiligheid van BV bij patiënten met recidiverende of refractaire HL na autologe stamceltransplantatie (ASCT). De gebruikte dosis was 1,8 mg/kg intraveneus elke 3 weken voor maximaal 16 infusies. Er waren 122 patiënten ingeschreven met een mediane leeftijd van 31 jaar. De ORR was 75% en 34% van de patiënten bereikte een CR. De mediane responsduur was 6,7 maanden en nam toe tot 20,5 maanden voor patiënten die een CR bereikten.

De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die optraden bij >10% van alle patiënten waren perifere neuropathie (PN) (42%), misselijkheid (35%), vermoeidheid (34%), neutropenie (19%), diarree ( 18%), pyrexie (14%), braken (13%), artralgie (12%), pruritus (12%), myalgie (11%), perifere motorische neuropathie (11%) en alopecia (10%).

De combinatie van BV met ABVD- en AVD-chemotherapeutische regimes werd onderzocht in een fase I-studie bij 51 onbehandelde patiënten met HL. De maximaal getolereerde dosis BV gecombineerd met ABVD of AVD werd niet bereikt en er werd geen DLT waargenomen tot 1,2 mg/kg elke 2 weken.

Er werd echter een verhoogde incidentie van pulmonale toxiciteit waargenomen bij de associatie met bleomycine. Tweeënnegentig procent van de patiënten bereikte CR, wat gunstig afsteekt bij historische controles. Een fase 3-onderzoek waarin BV in combinatie met AVD wordt vergeleken met alleen ABVD is aan de gang.

Op basis van de eerdere fase I-studie van Younes naar de combinatie van BV met ABVD- of AVD-therapie, werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen bij 1,2 mg/kg BV en werd de maximaal getolereerde dosis niet overschreden bij 1,2 mg/kg BV gecombineerd met ABVD of AVD. Aangezien de combinatie van BV en EPEM niet is getest voordat een veiligheidsfase in fase wordt uitgevoerd, wordt aan het protocol toegevoegd.