BrEPEM-LH-22017 pour les patients âgés atteints de lymphome hodgkinien (LH) non traité

Le lymphome de Hodgkin (LH) est une tumeur lymphoïde caractérisée par la présence de cellules de Hodgkin Reed-Sternberg CD30-positives dans un fond de cellules inflammatoires. La majorité des patients atteints de LH ont de bons résultats avec une chimiothérapie de première intention telle que l'ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) ou le BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine et prednisone) parfois associée à la radiothérapie. Cependant, le même lymphome a des résultats différents chez les patients de plus de 60 ans. Cette population de 60 ans ou plus représente 20 % de tous les cas de LH. L'âge au moment du diagnostic est un facteur pronostique défavorable indépendant du LH. Les mauvais résultats dans ce groupe sont dus à la fois à la toxicité de la chimiothérapie et de la radiothérapie entraînant une mortalité liée au traitement plus élevée et un dosage insuffisant du traitement appliqué.

La plupart des essais cliniques excluent les patients âgés atteints de LH car les patients âgés ont des profils de risque plus défavorables et les approches pour traiter les patients âgés atteints de LH avec des régimes intensifs ont entraîné une mortalité associée au traitement pouvant atteindre 21 %. Des traitements plus efficaces pour obtenir de meilleurs résultats dans cette population de patients sont nécessaires.

En 2001, le problème de la nécessité de traitements efficaces avec une toxicité acceptable pour les patients âgés atteints de LH a été discuté. Par la suite, différents groupes internationaux ont relevé le défi d'organiser des essais pour les patients âgés atteints de LH.

Deux études de phase 2 ont été développées avec des régimes de chimiothérapie modifiés. Le premier, BACOPP (Bléomycine, doxorubicine, Cyclophosphamide, vincristine, prednisolone et procarbazine), était un protocole BEACOPP modifié, utilisé chez des patients plus jeunes. Dans cette étude, 65 patients atteints d'un LH de stade précoce défavorable ou avancé âgés de 60 à 75 ans ont été inclus.

Quatre-vingt-cinq pour cent des patients ont obtenu une rémission complète, 3 % ont obtenu une rémission partielle et 7 % ont développé une maladie évolutive. Dix-huit patients sont décédés (30 %), dont 7 décès liés au traitement. Ce régime de chimiothérapie, bien qu'efficace, avait une toxicité importante dans cette population de patients âgés atteints de LH. Le deuxième essai était PVAG (régime composé de gemcitabine, prednisone, vincristine et adriamycine). Le traitement a été utilisé chez des patients âgés atteints de LH à des stades précoces défavorables et avancés. Cinquante-neuf patients ont été inclus dans cette étude ; 78 % des patients ont obtenu une rémission complète (RC) o RC incertain ; 3,4% ont répondu avec une réponse partielle ; 25% n'ont pas obtenu de réponse ou ont rechuté. Dix-sept décès ont été observés, mais seulement 1 d'entre eux était secondaire à une toxicité liée au traitement.

L'étude de phase II VEPEMB (vinblastine, cyclophosphamide, prednisolone, procarbazine, étoposide, mitoxantrone et bléomycine) a également été développée. Pour l'étude VEPEMB, 105 patients atteints de LH âgés de plus de 65 ans ont été traités, dont 48 patients atteints de LH à un stade précoce (IA-IIA) et 57 patients atteints de LH à un stade avancé (IIB-IV). La RC a été obtenue chez 98 % des patients atteints de LH à un stade précoce et 58 % des patients atteints d'un LH à un stade avancé. Le taux de SG actuariel sur cinq ans était de 94 % chez les patients atteints de LH à un stade précoce et de 32 % chez les patients atteints de LH à un stade avancé. Deux patients sont décédés lors de l'induction du traitement, mais non liés à la toxicité du traitement Au Royaume-Uni, le traitement VEPEMB a été adopté dans le nouveau programme SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), qui était une étude prospective composée de deux volets : I.) un essai de phase II avec le traitement VEPEMB et II.) une étude prospective d'enregistrement des patients non traités dans le cadre de l'étude VEPEMB. Cent soixante-quinze patients ont été inclus dans ce programme, 103 patients ont reçu un traitement par VEPEMB et 72 patients ont reçu d'autres thérapies (régime ABVD, CHOP, régime CLVPP, etc.). Dans cette étude, 74 % de RC à un stade précoce et 61 % de RC à un stade avancé chez des patients âgés atteints de LH ont été observés avec le traitement VEPEMB. La survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) à trois ans étaient respectivement de 81 % et 74 %. Parmi les patients ayant obtenu une RC, 13 % à un stade précoce et 5 % à un stade avancé de la maladie ont progressé. La mortalité globale liée au traitement était de 7 %. VEPEMB a démontré une toxicité pulmonaire minimale dans cette étude (seulement 1 patient). Ce schéma thérapeutique permet un contrôle adéquat de la maladie chez les patients âgés atteints de LH, avec une toxicité acceptable et une rémission soutenue chez ceux qui ont une réponse complète.

Le brentuximab védotine (BV) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) composé de trois composants : a) l'anticorps chimérique anti-CD30 cAC10, b) la monométhylauristatine E (MMAE) et c) un lieur clivable par protéase qui attache le MMAE au cAC10. La liaison de BV aux cellules est suivie par l'internalisation de l'ADC et le clivage du lieur peptidique par des enzymes lysosomales, et la libération ultérieure de MMAE, un agent antimitotique, bloque la polymérisation de la tubuline, entraînant un arrêt de la croissance en phase G2/M et la mort apoptotique chez une manière similaire aux taxanes.

De plus, en raison de la perméabilité membranaire du MMAE, un effet cytotoxique possible sur les cellules malignes voisines et le stroma environnant peut se produire. In vivo, BV inhibe la prolifération, induit l'apoptose et la régression complète de la tumeur dans des modèles de xénogreffes murines de LH et de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) avec une efficacité améliorée par rapport à l'anticorps non conjugué.

Le premier essai de phase I a été réalisé chez des patients atteints de lymphomes CD30 positifs récidivants/réfractaires. Le brentuximab vedotin a été administré toutes les 3 semaines à des doses allant de 0,1 à 3,6 mg/kg. Quarante-cinq patients ont été traités dans cette étude. Quatre-vingt-treize pour cent des patients avaient un lymphome de Hodgkin classique.

La dose maximale tolérée (DMT) pour des doses toutes les 3 semaines a été définie à 1,8 mg/kg et les toxicités dose-limitantes étaient la neutropénie fébrile, la prostatite. Des réponses objectives ont été observées chez 17 patients dont 11 RC.

Un essai pivot ouvert de phase II à un seul bras a étudié l'efficacité et l'innocuité de la VB chez des patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire après une autogreffe de cellules souches (ASCT). La dose utilisée était de 1,8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour un maximum de 16 perfusions. Cent deux patients ont été inclus avec un âge médian de 31 ans. Le TRG était de 75 % et 34 % des patients ont obtenu une RC. La durée médiane de la réponse était de 6,7 mois et elle a augmenté jusqu'à 20,5 mois pour les patients ayant obtenu une RC.

Les effets indésirables (EI) liés au traitement les plus fréquents survenant chez > 10 % de tous les patients étaient la neuropathie périphérique (NP) (42 %), les nausées (35 %), la fatigue (34 %), la neutropénie (19 %), la diarrhée ( 18 %), pyrexie (14 %), vomissements (13 %), arthralgie (12 %), prurit (12 %), myalgie (11 %), neuropathie motrice périphérique (11 %) et alopécie (10 %).

La combinaison de BV avec les schémas chimiothérapeutiques ABVD et AVD a été étudiée dans une étude de phase I chez 51 patients non traités atteints de LH. La dose maximale tolérée de BV associée à ABVD ou AVD n'a pas été atteinte et aucun DLT n'a été observé jusqu'à 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines.

Cependant, une incidence accrue de toxicité pulmonaire a été observée avec l'association à la bléomycine. Quatre-vingt-douze pour cent des patients ont obtenu une RC, ce qui se compare favorablement aux témoins historiques. Une étude de phase 3 comparant la BV associée à l'AVD versus l'ABVD seul est en cours.

Sur la base de l'étude de phase I précédente de Younes sur l'association de BV avec ABVD ou AVD, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée avec 1,2 mg/Kg de BV, et la dose maximale tolérée n'a pas été dépassée à 1,2 mg/Kg de BV combiné avec ABVD ou AVD. Étant donné que la combinaison de BV et d'EPEM n'a pas été testée avant qu'une course de sécurité en phase d'étape ne soit ajoutée au protocole.