BrEPEM-LH-22017 pro starší pacienty s neléčeným Hodgkinovým lymfomem (HL)

Hodgkinův lymfom (HL) je lymfoidní novotvar charakterizovaný přítomností CD30-pozitivních Hodgkin Reed-Sternbergových buněk na pozadí zánětlivých buněk. Většina pacientů s HL má dobrý výsledek s chemoterapií první linie, jako je ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin a dakarbazin) nebo BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin a prednison), někdy v kombinaci s radiační terapií. Stejný lymfom má však odlišné výsledky u pacientů starších 60 let. Tato populace ve věku 60 let nebo starší představuje 20 % všech případů HL. Věk v době diagnózy je nezávislým nepříznivým prognostickým faktorem pro HL. Špatný výsledek v této skupině je dán toxicitou chemo i radioterapie, což má za následek vyšší mortalitu související s léčbou a nedostatečné dávkování aplikované léčby.

Většina klinických studií vylučuje starší pacienty s HL, protože starší pacienti mají nepříznivější rizikový profil a přístupy k léčbě starších pacientů s HL pomocí intenzivních režimů vedly k mortalitě související s léčbou až 21 %. K dosažení lepších výsledků u této populace pacientů je zapotřebí účinnější léčby.

V roce 2001 byl diskutován problém potřeby účinné léčby s přijatelnou toxicitou pro starší pacienty s HL. Poté různé mezinárodní skupiny přijaly výzvu organizace pokusů pro starší pacienty s HL.

Byly vyvinuty dvě studie fáze 2 s upravenými režimy chemoterapie. První, BACOPP (bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednisolon a prokarbazin), byl modifikovaný režim BEACOPP, používaný u mladších pacientů. Do této studie bylo zařazeno 65 pacientů s časným nepříznivým nebo pokročilým stadiem HL ve věku 60 až 75 let.

Osmdesát pět procent pacientů dosáhlo kompletní remise, 3 % dosáhlo parciální remise a u 7 % se vyvinulo progresivní onemocnění. Osmnáct pacientů zemřelo (30 %), včetně 7 úmrtí souvisejících s léčbou. Přestože byl tento režim chemoterapie účinný, měl u této starší populace pacientů s HL významnou toxicitu. Druhou studií byl PVAG (režim složený z gemcitabinu, prednisonu, vinkristinu a adriamycinu). Léčba byla použita u starších pacientů s HL v časných nepříznivých a pokročilých stadiích. Do této studie bylo zařazeno 59 pacientů; 78 % pacientů dosáhlo kompletní remise (CR) nebo CR nejisté; 3,4 % odpovědělo částečnou odpovědí; 25 % nedosáhlo odpovědi nebo recidivovalo. Bylo pozorováno 17 úmrtí, ale pouze 1 z nich bylo sekundární v důsledku toxicity související s léčbou.

Byla také vyvinuta studie VEPEMB fáze II (vinblastin, cyklofosfamid, prednisolon, prokarbazin, etoposid, mitoxantron a bleomycin). Ve studii VEPEMB bylo léčeno 105 pacientů s HL starších 65 let, z toho 48 pacientů s HL v časném stadiu (IA-IIA) a 57 pacientů s HL v pokročilém stadiu (IIB-IV). CR bylo dosaženo u 98 % pacientů s časným stadiem a 58 % pacientů s HL v pokročilém stádiu. Pětiletá pojistně-matematická míra OS byla 94 % v časném stadiu a 32 % u pacientů s HL v pokročilém stadiu. Dva pacienti zemřeli během indukce léčby, ale nesouviseli s toxicitou léčby Ve Spojeném království byla léčba VEPEMB přijata v novém programu SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), což byla prospektivní studie složená ze dvou složek: I.) studie fáze II s léčbou VEPEMB a II.) prospektivní registrační studie pacientů neléčených v rámci studie VEPEMB. Do tohoto programu bylo zařazeno 175 pacientů, 103 pacientů dostávalo léčbu VEPEMB a 72 pacientů dostávalo jiné terapie (režim ABVD, režim CHOP, režim CLVPP atd.). V této studii bylo při léčbě VEPEMB pozorováno 74 % CR v časném stadiu a 61 % CR v pokročilém stadiu u starších pacientů s HL. Tříleté celkové přežití (OS) bylo 81 % a přežití bez progrese (PFS) 74 %. Z pacientů, kteří dosáhli CR, progredovalo 13 % v časném stadiu a 5 % v pokročilém stadiu onemocnění. Celková mortalita související s léčbou byla 7 %. VEPEMB v této studii prokázal minimální plicní toxicitu (pouze 1 pacient). Tento terapeutický režim poskytuje adekvátní kontrolu onemocnění u starších pacientů s HL s přijatelnou toxicitou a trvalou remisí u těch, kteří mají kompletní odpověď.

Brentuximab vedotin (BV) je konjugát protilátka-lék (ADC) sestávající ze tří složek: a) chimérická anti-CD30 protilátka cAC10, b) monomethylauristatin E (MMAE) ac) proteázou štěpitelný linker, který připojuje MMAE k cAC10. Navázání BV na buňky je následováno internalizací ADC a štěpením peptidového linkeru lysozomálními enzymy a následným uvolněním MMAE, antimitotického činidla, blokujícího polymeraci tubulinu, což má za následek zastavení růstu fáze G2/M a apoptickou smrt v způsobem podobným taxanům.

Navíc v důsledku membránové permeability MMAE se může objevit možný cytotoxický účinek na okolní maligní buňky a okolní stroma. In vivo BV inhibuje proliferaci, indukuje apoptózu a úplnou regresi nádoru u myších xenoimplantátových modelů jak HL, tak anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL) se zlepšenou účinností ve srovnání s nekonjugovanou protilátkou.

První studie fáze I byla provedena u pacientů s relabujícími/refrakterními CD30 pozitivními lymfomy. Brentuximab vedotin byl podáván každé 3 týdny v dávkách eskalujících od 0,1 do 3,6 mg/kg. V této studii bylo léčeno 45 pacientů. Devadesát tři procent pacientů mělo klasický Hodgkinův lymfom.

Maximální tolerovaná dávka (MTD) pro dávky každé 3 týdny byla definována jako 1,8 mg/kg a toxicita limitující dávku byla febrilní neutropenie, prostatitida. Objektivní odpovědi byly pozorovány u 17 pacientů včetně 11 CR.

Stěžejní otevřená jednoramenná studie fáze II studovala účinnost a bezpečnost BV u pacientů s relapsem nebo refrakterní HL po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Použitá dávka byla 1,8 mg/kg intravenózně každé 3 týdny, maximálně 16 infuzí. Bylo zařazeno 102 pacientů se středním věkem 31 let. ORR bylo 75 % a 34 % pacientů dosáhlo CR. Medián trvání odpovědi byl 6,7 měsíce a zvýšil se o 20,5 měsíce u pacientů, kteří dosáhli CR.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (AE) vyskytujícími se u > 10 % všech pacientů byly periferní neuropatie (PN) (42 %), nauzea (35 %), únava (34 %), neutropenie (19 %), průjem ( 18 %), pyrexie (14 %), zvracení (13 %), artralgie (12 %), pruritus (12 %), myalgie (11 %), periferní motorická neuropatie (11 %) a alopecie (10 %).

Kombinace chemoterapeutických režimů BV s ABVD a AVD byla zkoumána ve studii fáze I u 51 neléčených pacientů s HL. Maximální tolerovaná dávka BV v kombinaci s ABVD nebo AVD nebyla dosažena a nebyla pozorována žádná DLT do 1,2 mg/kg každé 2 týdny.

V souvislosti s bleomycinem byl však pozorován zvýšený výskyt plicní toxicity. 92 procent pacientů dosáhlo CR, což je ve srovnání s historickými kontrolami příznivé. Studie fáze 3 srovnávající BV v kombinaci s AVD oproti samotné ABVD právě probíhá.

Na základě předchozí studie fáze I u Younesové kombinace BV s ABVD nebo AVD terapií nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku u 1,2 mg/kg BV a maximální tolerovaná dávka nebyla překročena při 1,2 mg/kg BV v kombinaci s ABVD nebo AVD. Vzhledem k tomu, že kombinace BV a EPEM nebyla testována, dokud nebude do protokolu přidán bezpečnostní běh ve fázi fáze.