BrEPEM-LH-22017 iäkkäille potilaille, joilla on hoitamaton Hodgkin-lymfooma (HL)

Hodgkin-lymfooma (HL) on lymfoidinen kasvain, jolle on tunnusomaista CD30-positiivisten Hodgkin Reed-Sternberg -solujen esiintyminen tulehdussolujen taustalla. Suurin osa HL-potilaista saa hyvän tuloksen ensilinjan kemoterapialla, kuten ABVD:llä (doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini ja dakarbatsiini) tai BEACOPP (bleomysiini, etoposidi, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prokarbatsiini ja prednisoni) yhdistettynä toisinaan sädehoitoon. Samalla lymfoomalla on kuitenkin erilaisia ​​​​tuloksia yli 60-vuotiailla potilailla. Tämä yli 60-vuotias väestö muodostaa 20 % kaikista HL-tapauksista. Ikä diagnoosihetkellä on itsenäinen haitallinen ennustetekijä HL:lle. Tämän ryhmän huono tulos johtuu sekä kemo- että sädehoidon toksisuudesta, mikä johtaa korkeampaan hoitoon liittyvään kuolleisuuteen ja käytetyn hoidon riittämättömään annostukseen.

Useimmat kliiniset tutkimukset sulkevat pois iäkkäät HL-potilaat, koska vanhemmilla potilailla on epäsuotuisammat riskiprofiilit ja ikääntyneiden HL-potilaiden hoito intensiivisellä hoito-ohjelmalla johti hoitoon liittyvään kuolleisuuteen jopa 21 %. Parempien tulosten saamiseksi tässä potilasjoukossa tarvitaan tehokkaampia hoitoja.

Vuonna 2001 keskusteltiin ongelmasta tehokkaiden ja hyväksyttävän toksisuuden omaavien hoitojen tarpeesta iäkkäille HL-potilaille. Sen jälkeen erilaiset kansainväliset ryhmät hyväksyivät haasteen kokeiden järjestämisestä iäkkäille HL-potilaille.

Kaksi vaiheen 2 tutkimusta kehitettiin muunnetuilla kemoterapia-ohjelmilla. Ensimmäinen, BACOPP (bleomysiini, doksorubisiini, syklofosfamidi, vinkristiini, prednisoloni ja prokarbatsiini), oli muunneltu BEACOPP-ohjelma, jota käytettiin nuoremmilla potilailla. Tähän tutkimukseen osallistui 65 potilasta, joilla oli varhainen epäsuotuisa tai pitkälle edennyt HL iältään 60–75 vuotta.

85 prosenttia potilaista saavutti täydellisen remission, 3 prosentilla osittaisen remission ja 7 prosentilla etenevä sairaus. Kahdeksantoista potilasta kuoli (30 %), mukaan lukien 7 hoitoon liittyvää kuolemaa. Vaikka tämä kemoterapia-ohjelma oli tehokas, sillä oli tärkeä toksisuus tässä vanhemmassa HL-potilaspopulaatiossa. Toinen koe oli PVAG (hoito-ohjelma, joka koostui gemsitabiinista, prednisonista, vinkristiinistä ja adriamysiinistä). Hoitoa käytettiin iäkkäillä HL-potilailla varhaisissa epäsuotuisissa ja pitkälle edenneissä vaiheissa. Tähän tutkimukseen osallistui 59 potilasta; 78 % potilaista saavutti täydellisen remission (CR) o CR epävarma; 3,4 % vastasi osittaisella vastauksella; 25 % ei saanut vastausta tai uusiutui. Seitsemäntoista kuolemaa havaittiin, mutta vain yksi niistä johtui hoitoon liittyvästä toksisuudesta.

Myös VEPEMB-vaiheen II tutkimus (vinblastiini, syklofosfamidi, prednisoloni, prokarbatsiini, etoposidi, mitoksantroni ja bleomysiini) kehitettiin. VEPEMB-tutkimuksessa hoidettiin 105 yli 65-vuotiasta HL-potilasta, joista 48 oli varhaisen vaiheen (IA-IIA) HL-potilaita ja 57 edenneen vaiheen (IIB-IV) HL-potilaita. CR saavutettiin 98 %:lla varhaisen vaiheen ja 58 %:lla edenneen vaiheen HL-potilaista. Viiden vuoden vakuutusmatemaattinen OS-aste oli 94 % varhaisessa vaiheessa ja 32 % pitkälle edenneillä HL-potilailla. Kaksi potilasta kuoli hoidon aloittamisen aikana, mutta ei liittynyt hoidon toksisuuteen Yhdistyneessä kuningaskunnassa VEPEMB-hoito otettiin käyttöön uudessa SHIELD-ohjelmassa (Study of Hodgkin in the Elderly Database), joka oli prospektiivinen tutkimus, joka koostui kahdesta osasta: I.) vaiheen II tutkimus VEPEMB-hoidolla ja II.) prospektiivinen rekisteröintitutkimus potilailla, joita ei ole hoidettu osana VEPEMB-tutkimusta. Sataseitsemänkymmentäviisi potilasta otettiin mukaan tähän ohjelmaan, 103 potilasta sai VEPEMB-hoitoa ja 72 potilasta sai muita hoitoja (ABVD-ohjelma, CHOP-, CLVPP-hoito jne.). Tässä tutkimuksessa 74 % CR:stä varhaisessa vaiheessa ja 61 % CR:stä pitkälle edenneessä ikääntyneiden HL-potilaiden havaittiin VEPEMB-hoidolla. Kolmen vuoden kokonaiseloonjääminen (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) olivat 81 % ja 74 %. Potilaista, jotka saivat CR:n, 13 %:lla varhaisen vaiheen ja 5 %:lla pitkälle edenneen vaiheen sairaus eteni. Hoitoon liittyvä kokonaiskuolleisuus oli 7 %. VEPEMB on osoittanut minimaalisen keuhkotoksisuuden tässä tutkimuksessa (vain 1 potilas). Tämä hoito-ohjelma tarjoaa riittävän taudin hallinnan iäkkäillä HL-potilailla, hyväksyttävän toksisuuden ja jatkuvan remission niillä, joilla on täydellinen vaste.

Brentuksimabivedotiini (BV) on vasta-aine-lääkekonjugaatti (ADC), joka koostuu kolmesta komponentista: a) kimeerisestä anti-CD30-vasta-aineesta cAC10, b) monometyyliauristatiini E:stä (MMAE) ja c) proteaasin pilkkoutuvasta linkkeristä, joka kiinnittää MMAE:n cAC10:een. BV:n sitoutumista soluihin seuraa ADC:n sisäistäminen ja peptidilinkkerin pilkkominen lysosomaalisten entsyymien vaikutuksesta, ja sitä seuraava antimitoottisen aineen MMAE:n vapautuminen estää tubuliinin polymeroitumisen, mikä johtaa G2/M-vaiheen kasvun pysähtymiseen ja apoptoottiseen kuolemaan samalla tavalla kuin taksaanit.

Lisäksi MMAE:n kalvon läpäisevyyden vuoksi voi esiintyä mahdollista sytotoksista vaikutusta sivustakatsojan pahanlaatuisiin soluihin ja ympäröivään stromaan. In vivo BV inhiboi proliferaatiota, indusoi apoptoosia ja täydellistä kasvaimen regressiota sekä HL:n että anaplastisen suursolulymfooman (ALCL) hiiren ksenograftimalleissa paremmalla tehokkuudella verrattuna konjugoimattomaan vasta-aineeseen.

Ensimmäinen vaiheen I tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli uusiutuneita/refraktorisia CD30-positiivisia lymfoomia. Brentuksimabivedotiinia annettiin joka kolmas viikko annoksilla, jotka nousivat 0,1:stä 3,6 mg:aan/kg. Tässä tutkimuksessa hoidettiin 45 potilasta. 93 prosentilla potilaista oli klassinen Hodgkin-lymfooma.

Suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD) kolmen viikon välein määriteltiin 1,8 mg/kg ja annosta rajoittavina toksisuuksina olivat kuumeinen neutropenia, eturauhastulehdus. Objektiiviset vasteet havaittiin 17 potilaalla, joista 11 oli CR.

Keskeisessä avoimessa, yksihaaraisessa faasin II tutkimuksessa tutkittiin BV:n tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli uusiutuminen tai refraktaarinen HL autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen. Käytetty annos oli 1,8 mg/kg suonensisäisesti 3 viikon välein enintään 16 infuusiota. Mukaan otettiin satakaksi potilasta, joiden mediaani-ikä oli 31 vuotta. ORR oli 75 % ja 34 % potilaista saavutti CR:n. Vasteen keston mediaani oli 6,7 kuukautta ja se piteni 20,5 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat CR:n.

Yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE), joita esiintyi > 10 %:lla kaikista potilaista, olivat perifeerinen neuropatia (PN) (42 %), pahoinvointi (35 %), väsymys (34 %), neutropenia (19 %), ripuli ( 18 %), kuume (14 %), oksentelu (13 %), nivelkipu (12 %), kutina (12 %), lihaskipu (11 %), perifeerinen motorinen neuropatia (11 %) ja hiustenlähtö (10 %).

BV:n yhdistelmää ABVD- ja AVD-kemoterapeuttisten hoito-ohjelmien kanssa tutkittiin vaiheen I tutkimuksessa 51:llä hoitamattomalla HL-potilaalla. BV:n suurinta siedettyä annosta ABVD:n tai AVD:n kanssa ei saavutettu, eikä DLT:tä havaittu 1,2 mg/kg:aan asti joka 2. viikko.

Kuitenkin keuhkotoksisuuden ilmaantuvuus lisääntyi bleomysiinin yhteydessä. 92 prosenttia potilaista saavutti CR:n, mikä on suotuisa verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Vaiheen 3 tutkimus, jossa verrataan BV:tä yhdistettynä AVD:hen verrattuna pelkkään ABVD:hen, on meneillään.

Edellisen vaiheen I Younesin BV- ja ABVD- tai AVD-hoidon yhdistelmätutkimuksen perusteella annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu annoksella 1,2 mg/kg BV:tä, eikä suurin siedetty annos ylitetty annoksella 1,2 mg/kg BV:tä. yhdistettynä ABVD:n tai AVD:n kanssa. Koska BV:n ja EPEM:n yhdistelmää ei ole testattu ennen kuin turvaajo vaihevaiheessa on lisätty protokollaan.