BrEPEM-LH-22017 para pacientes mayores con linfoma de Hodgkin (HL) no tratado

El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoide caracterizada por la presencia de células de Hodgkin Reed-Sternberg CD30 positivas en un fondo de células inflamatorias. La mayoría de los pacientes con LH obtienen buenos resultados con quimioterapia de primera línea, como ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) o BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), a veces combinada con radioterapia. Sin embargo, el mismo linfoma tiene resultados diferentes en los pacientes mayores de 60 años. Esta población de 60 años o más representa el 20% de todos los casos de LH. La edad al diagnóstico es un factor pronóstico adverso independiente para LH. El mal resultado en este grupo se debe tanto a la toxicidad de la quimioterapia como a la radioterapia, lo que resulta en una mayor mortalidad relacionada con el tratamiento y una dosificación insuficiente del tratamiento aplicado.

La mayoría de los ensayos clínicos excluyen a los pacientes mayores con LH porque los pacientes mayores tienen perfiles de riesgo más desfavorables y los enfoques para tratar a los pacientes mayores con LH con regímenes intensivos resultaron en una mortalidad asociada al tratamiento de hasta un 21 %. Se requieren tratamientos más efectivos para obtener mejores resultados en esta población de pacientes.

En 2001 se discutió el problema de la necesidad de tratamientos efectivos con una toxicidad aceptable para los pacientes mayores con LH. Después de eso, diferentes grupos internacionales aceptaron el desafío de organizar ensayos para pacientes mayores con LH.

Se desarrollaron dos estudios de fase 2 con regímenes de quimioterapia modificados. El primero, BACOPP (bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona y procarbazina), fue un régimen BEACOPP modificado, utilizado en pacientes más jóvenes. En este estudio se incluyeron 65 pacientes con LH precoz desfavorable o en estadio avanzado con edades comprendidas entre 60 y 75 años.

El 85 % de los pacientes lograron una remisión completa, el 3 % logró una remisión parcial y el 7 % desarrolló una enfermedad progresiva. Dieciocho pacientes fallecieron (30%), incluidas 7 muertes asociadas al tratamiento. Este régimen de quimioterapia, aunque fue efectivo, tuvo una toxicidad importante en esta población de pacientes mayores con LH. El segundo ensayo fue PVAG (régimen compuesto por gemcitabina, prednisona, vincristina y adriamicina). El tratamiento se utilizó en pacientes adultos mayores con LH en estadios tempranos desfavorables y avanzados. Cincuenta y nueve pacientes se inscribieron en este estudio; El 78% de los pacientes lograron remisión completa (RC) o RC incierta; 3,4% respondieron con respuesta parcial; El 25% no logró una respuesta o recayó. Se observaron 17 muertes, pero solo 1 de ellas fue secundaria a la toxicidad relacionada con el tratamiento.

También se desarrolló el estudio de fase II VEPEMB (vinblastina, ciclofosfamida, prednisolona, ​​procarbazina, etopósido, mitoxantrona y bleomicina). Para el estudio VEPEMB, se trataron 105 pacientes con LH mayores de 65 años, de los cuales 48 eran pacientes con LH en estadio temprano (IA-IIA) y 57 pacientes con LH en estadio avanzado (IIB-IV). La RC se logró en el 98 % de los pacientes con LH en etapa temprana y en el 58 % de los pacientes en etapa avanzada. La tasa de SG actuarial a cinco años fue del 94 % en los pacientes con LH en estadio temprano y del 32 % en los pacientes con LH en estadio avanzado. Dos pacientes fallecieron durante la inducción del tratamiento, pero no relacionado con la toxicidad del tratamiento En el Reino Unido, el tratamiento con VEPEMB fue adoptado en el nuevo programa SHIELD (Study of Hodgkin in the Elderly Database), que fue un estudio prospectivo compuesto por dos componentes: I.) un ensayo de fase II con tratamiento con VEPEMB y II.) un estudio de registro prospectivo de pacientes no tratados como parte del estudio VEPEMB. Ciento setenta y cinco pacientes se inscribieron en este programa, 103 pacientes recibieron tratamiento con VEPEMB y 72 pacientes recibieron otras terapias (régimen ABVD, CHOP, régimen CLVPP, etc.). En este estudio, con el tratamiento con VEPEMB se observó el 74 % de RC en etapa temprana y el 61 % de RC en etapa avanzada en pacientes mayores con LH. La supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) a los tres años fueron del 81 % y el 74 %, respectivamente. De los pacientes que lograron RC, el 13 % con enfermedad en etapa temprana y el 5 % con enfermedad en etapa avanzada progresaron. La mortalidad global relacionada con el tratamiento fue del 7%. VEPEMB ha demostrado una toxicidad pulmonar mínima en este estudio (solo 1 paciente). Este régimen terapéutico proporciona un control adecuado de la enfermedad en pacientes ancianos con LH, con toxicidad aceptable y remisión sostenida en aquellos que tienen una respuesta completa.

Brentuximab vedotin (BV) es un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) que consta de tres componentes: a) el anticuerpo quimérico anti-CD30 cAC10, b) monometilauristatina E (MMAE) y c) un conector escindible por proteasa que une MMAE a cAC10. La unión de BV a las células es seguida por la internalización del ADC y la escisión del conector peptídico por enzimas lisosomales, y la posterior liberación de MMAE, un agente antimitótico, bloquea la polimerización de la tubulina, lo que da como resultado la detención del crecimiento en la fase G2/M y la muerte apoptótica en una forma similar a los taxanos.

Además, debido a la permeabilidad de la membrana de MMAE, puede producirse un posible efecto citotóxico sobre las células malignas transeúntes y el estroma circundante. In vivo, BV inhibe la proliferación, induce la apoptosis y completa la regresión del tumor en modelos de xenoinjerto de ratón tanto de HL como de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) con una eficacia mejorada en relación con el anticuerpo no conjugado.

El primer ensayo de Fase I se realizó en pacientes con linfomas CD30 positivos recidivantes/refractarios. Se administró brentuximab vedotin cada 3 semanas en dosis crecientes de 0,1 a 3,6 mg/kg. Cuarenta y cinco pacientes fueron tratados en este estudio. El noventa y tres por ciento de los pacientes tenían linfoma de Hodgkin clásico.

La dosis máxima tolerada (MTD) para dosis cada 3 semanas se definió como 1,8 mg/kg y las toxicidades limitantes de la dosis fueron neutropenia febril, prostatitis. Se observaron respuestas objetivas en 17 pacientes, incluidos 11 CR.

Un ensayo pivotal abierto de Fase II de un solo brazo estudió la eficacia y la seguridad de la BV en pacientes con LH recidivante o refractario después de un trasplante autólogo de células madre (ASCT). La dosis utilizada fue de 1,8 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 16 infusiones. Se inscribieron 102 pacientes con una mediana de edad de 31 años. El ORR fue del 75 % y el 34 % de los pacientes lograron una RC. La mediana de duración de la respuesta fue de 6,7 meses y aumentó hasta 20,5 meses para los pacientes que lograron una RC.

Los eventos adversos (AE) más comunes relacionados con el tratamiento que ocurrieron en >10 % de todos los pacientes fueron neuropatía periférica (NP) (42 %), náuseas (35 %), fatiga (34 %), neutropenia (19 %), diarrea ( 18 %), pirexia (14 %), vómitos (13 %), artralgia (12 %), prurito (12 %), mialgia (11 %), neuropatía motora periférica (11 %) y alopecia (10 %).

La combinación de regímenes quimioterapéuticos de BV con ABVD y AVD se investigó en un estudio de fase I en 51 pacientes con LH no tratados. No se alcanzó la dosis máxima tolerada de BV combinada con ABVD o AVD y no se observó DLT hasta 1,2 mg/kg cada 2 semanas.

Sin embargo, se observó una mayor incidencia de toxicidad pulmonar con la asociación con bleomicina. El noventa y dos por ciento de los pacientes lograron una RC que se compara favorablemente con los controles históricos. Está en curso un estudio de fase 3 que compara BV combinado con AVD versus ABVD solo.

Según el estudio anterior de fase I de Younes de la combinación de BV con ABVD o terapia AVD, no se observó toxicidad limitante de la dosis con 1,2 mg/Kg de BV, y la dosis máxima tolerada no se superó con 1,2 mg/Kg de BV combinado con ABVD o AVD. Dado que la combinación de BV y EPEM no se ha probado antes, se agrega al protocolo una ejecución de seguridad en fase por etapas.