Undersøgelse af den optimale strategi for akut-på-kronisk leversvigt med integreret behandling

Undersøgelsesdesign Dette prospektive, multicenter, parallelle, centralt randomiserede kontrollerede forsøg blev designet i overensstemmelse med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) og Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), som ledes af den primære investigator. fra 302 militærhospital i Beijing, vil blive udført fra september 2018 og december 2020 blandt 16 tertiære akademiske hospitaler i Kina. Patienter med hepatitis B-virus (HBV) relateret akut-på-kronisk leversvigt (ACLF) vil blive tilfældigt allokeret til CHM-gruppen eller SMT-gruppen i et forhold på 1:1. Den sidste patient vil blive tilmeldt inden august 2019 for at sikre, at 48 ugers overlevelsesstatus er tilgængelig ved afslutningen af ​​denne undersøgelse. Vi vil beslutte, om vi vil udvide yderligere institutioner for at garantere tilstrækkelige tilmeldinger efter foreløbig vurdering af effektive deltagerantal omkring december 2018. Patienter i SMT-gruppen vil modtage standard medicinsk behandling, og patienter i CHM-gruppen vil modtage rabarberafkogsklyster i 1 uge og CHM i 8 uger yderligere. Alle patienter vil blive fulgt på foruddefinerede tidspunkter efter 8 ugers observationsperiode indtil 30. august 2020 for det primære og sekundære udfald.

Undersøgelsen er i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP) og er blevet godkendt af 302 militærhospitals etikudvalg (2018007D). Skriftligt informeret samtykke er påkrævet for at være underskrevet af patienterne eller den autoriserede person under viljen. Alle deltageres privatliv og data vil blive beskyttet omhyggeligt før, under og efter forsøget.

Patienter vil blive godkendt og indskrevet af co-principal investigators på hver institution og administreret af plejeudbydere, herunder beboere, behandlende læger og sygeplejersker i henhold til protokollen. De fleste af patienterne vil blive behandlet på hospitalet i 8 uger, så klinikere kan overvåge administrationen af ​​CHM. Derudover vil refusionspolitikken indgivet af laboratorieresultaterne på bestemte tidspunkter øge den regelmæssige opfølgning af denne undersøgelse.

Diagnostiske kriterier Diagnosen af ​​HBV-ACLF refererer til retningslinjen for leversvigt udstedt af Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) i 2012.

Det traditionelle kinesiske medicin (TCM) syndrom blev bedømt af to kvalificerede overordnede TCM-læger samtidigt baseret på de offentliggjorte kriterier for at beslutte, hvad CHM vil blive givet, og uoverensstemmelsen vil blive løst ved at konsultere en anden overlæge.

Kriterier for afbrydelse eller ændring af allokerede interventioner Undersøgelsen afsluttes med det samme, hvis der opstår alvorlige bivirkninger forbundet med CHM, eller tilstrækkelig evidens indikerer, at tilføjelse af CHM ikke er overlegen i forhold til SMT-gruppen. Desuden vil CHM ophøre, og den endelige status vil blive censureret i tilstanden af ​​levertransplantation eller indtræden af ​​leverkræft. Tildelte indsatser kan ændres efter deltagerens ønske. Alle disse ændringer vil blive registreret og analyseret baseret på intention-to-treat (ITT).

Intervention Standard medicinsk behandling Standard medicinsk behandling (SMT) omfatter en diæt med højt kalorieindhold; nukleosidanaloger til HBV DNA-positive patienter; natriumrestriktion, diuretika og paracentese kombineret med albumininfusion mod ascites; lactulose og L-ornithin aspartat og lactulose til hepatisk encefalopati (HE) og hyperammoniak; hæmostatisk behandling for gastrointestinal blødning; antibiotika mod infektioner og nyreerstatning for hepatorenalt syndrom og uremiske symptomer. CHM-formler, uanset administrationsveje, er forbudte i SMT-gruppen.

Kinesisk urtemedicin formel Der er to slags CHM baseret på TCM syndromer. De fælles komponenter i de to CHM-formler omfatter Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Yderligere fire komponenter af Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) er involveret for overskydende syndrom og fem andre komponenter af Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15 g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10 g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20 g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) er involveret for mangelsyndrom. Alle ingredienser er fremstillet som et kinesisk urtegranulat i et specifikt vægtforhold til den rå urt (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing, Kina) i overensstemmelse med kvalitetskriterierne i den kinesiske farmakopé i 2015. Patienterne vil tage CHM i 8 uger. For patienter, der ikke kan tage oral medicin, kan den ændres til nasal fodring eller tyktarmsadministration (kolonterapisystem, IMS-100A, produceret af firmaet Sunny Medical, Beijing, Kina).

Derudover vil patienter i CHM-gruppen også modtage dagligt urteklyster på 100 mikroliter afkog sammensat af Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g og Fructus Mume 30g i 7 dage forventer følgende kontraindikationer: (1) svær hæmoride, (2) kvindelige patienter under menstruation, (3) anal stenose, (4) kunstig anal og (5) hjertesygdom.

Sikkerhedsresultater Primære vitale tegn, fysiske undersøgelser, elektrokardiogram og nogle laboratorietests såsom rutinemæssig blodprøve, urintest, nyrefunktion vil blive vurderet før og efter behandling for at overvåge sikkerheden af ​​denne undersøgelse. Ydermere registreres uønskede hændelser også i en prædesignet case-rapportformular (CRF) gennem hele undersøgelsesperioden. En uafhængig sikkerhedskomité vil analysere forekomsten og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser for at identificere eventuelle uventede uønskede hændelser eller dødelighed i CHM-grupperne.

Andre vurderede parametre Epidemiologiske karakteristika, detaljerne om nukleosid/nukleotidanalogterapi, familiehistorie med leversygdom blev indsamlet fra patientjournalen, niveauet af HBV DNA, endotoksin og lymfocytundergrupper blev testet samt Child-Pugh score og modellen af end-stage leversygdom (MELD) score blev beregnet i uge 4, 8, 12, 24 og 48. Plasmaniveauet af HBV DNA, endotoksin og cytokiner blev testet i et tredjeparts klinisk laboratorium, som er blindt for allokeringsoplysningerne. Resterende plasma vil blive opbevaret ved -80˚C til supplerende undersøgelser. Kvinder i den fødedygtige alder vil gennemgå en graviditetstest for at være berettiget.

Prøvestørrelse Den foreslåede -12 % overlegenhedsmargin for 8-ugers dødelighed blev valgt baseret på vores tidligere resultater på 30,87 % i SMT-gruppen. I betragtning af en styrke på 0,80 og 10 % af nedslidningsraten er der behov for 255 forsøgspersoner for hver gruppe for at opnå signifikansniveauet på 0,05 ved vurdering af forskellen mellem de to grupper.

Randomisering De berettigede patienter vil blive tilfældigt allokeret til SMT-gruppen og CHM-gruppen i forholdet 1:1. De forseglede tal genereres af en computerstyret tilfældig talgenerator med statistisk analysesystem (SAS) software af en uafhængig statistiker fra centeret for klinisk evaluering i China Academy of Chinese Medical Sciences (Beijing, Kina) og er skjult ved hjælp af uigennemsigtige konvolutter.

Forsøgsovervågning Forsøgsovervågning påtages af en uafhængig kontraktforskningsorganisation for at verificere, at: (1) Menneskelige forsøgspersoners rettigheder og velvære er beskyttet. (2) De rapporterede forsøgsdata er nøjagtige, fuldstændige og verificerbare fra kildedokumenter. (3) Udførelsen af ​​forsøget er i overensstemmelse med den(de) aktuelt godkendte protokol/ændring(er), med GCP og med de(n) gældende lovkrav(er). Monitorer bør være passende uddannet og have den videnskabelige og/eller kliniske viden, der er nødvendig for at overvåge forsøget tilstrækkeligt. En risikobaseret monitoreringsstrategi er udviklet i dette forsøg, som omfatter on-site og centraliseret monitorering, hvilket er mere sandsynligt end rutinebesøg på alle kliniske steder og 100 % dataverifikation for at sikre forsøgspersonbeskyttelse og overordnet undersøgelseskvalitet. On-site monitorering er en personlig evaluering udført af monitoren på de steder, hvor den kliniske undersøgelse udføres. Centraliseret overvågning er en fjernevaluering, der udføres på et andet sted end de steder, hvor den kliniske undersøgelse udføres. Nøgleovervågningsprocesser omfatter emneinklusionsproces; implementering af inklusionskriterierne; verifikation af kildedata; dataintegritet mv.

Datahåndtering og statistiske metoder Dataindtastning vil blive udført af to uafhængige administratorer, der bruger online elektronisk CRF for nøjagtighed og konsistens. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil databasen blive låst og analyseret i henhold til aftale med hovedforsker og statistiker, som har ret til at få adgang til det endelige forsøgsdatasæt.

De randomiserede forsøgspersoner, der tager mindst én dosis CHM eller SMT, udgør det fulde analysesæt (FAS), og de, der gennemfører alle besøgene, udgør per-protokolsættet (PPS). En effektvurdering vil blive analyseret ved hjælp af FAS og PPS baseret på princippet om ITT. Forsøgspersoner, der har taget CHM og er blevet vurderet sikkerheden mindst én gang, udgør sikkerhedssættet (SS), som bruges til sikkerhedsevaluering. Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af SAS 9.0-software af uafhængig datastyringskomité, som er blinde for indgrebene.

Sammenligning af de to grupper udføres for de kontinuerte variable med t-test og de kategoriske variable eller rater med chi-kvadrat-testen. Kaplan-Meiers samlede overlevelseskurver vil blive genereret og testet ved log-rang. Cox proportional hazards regressionsmodel vil blive vedtaget for at bestemme de prognostiske faktorer forbundet med transplantationsfri overlevelse. Multivariate logistiske regressionsanalyser vil blive vedtaget for at udforske faktorer forbundet med forekomsten af ​​leverrelaterede komplikationer.

Den sidste fremførte observationstilgang blev brugt til manglende værdier. Den statistiske signifikans er defineret som en tosidet P <0,05.