Tutkimus optimaalisesta strategiasta akuutin ja kroonisen maksan vajaatoiminnan hoitoon integroivalla hoidolla

Tutkimuksen suunnittelu Tämä prospektiivinen, monikeskus, rinnakkainen, keskitetysti satunnaistettu kontrolloitu tutkimus suunniteltiin päätutkijan johtaman Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) ja Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) -ohjeiden mukaisesti. Pekingin 302 sotilassairaalasta, suoritetaan syyskuusta 2018 ja joulukuuhun 2020 16 korkea-asteen akateemisen sairaalan kesken Kiinassa. Potilaat, joilla on hepatiitti B -virukseen (HBV) liittyvä akuutti krooninen maksan vajaatoiminta (ACLF), jaetaan satunnaisesti CHM- tai SMT-ryhmään suhteessa 1:1. Viimeinen potilas otetaan mukaan ennen elokuuta 2019, jotta varmistetaan 48 viikon eloonjäämistilan saatavuus tämän tutkimuksen loppuun mennessä. Päätämme, laajennammeko uusia oppilaitoksia riittävän ilmoittautumisen takaamiseksi tehokkaan osallistujamäärän väliarvioinnin jälkeen joulukuun 2018 tienoilla. SMT-ryhmän potilaat saavat tavanomaista lääketieteellistä hoitoa ja CHM-ryhmän potilaat saavat raparperikeittoperäruiskeen 1 viikon ajan ja CHM-hoitoa 8 viikon ajan. Kaikkia potilaita seurataan ennalta sovittuina ajankohtina 8 viikon havainnointijakson jälkeen 30.8.2020 saakka primäärituloksen ja toissijaisten tulosten osalta.

Tutkimus on yhdenmukainen hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden kanssa, ja sen on hyväksynyt 302 sotilassairaalan eettinen arviointikomitea (2018007D). Potilaiden tai valtuutetun henkilön on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Kaikkien osallistujien yksityisyys ja tiedot suojataan huolellisesti ennen koetta, sen aikana ja sen jälkeen.

Potilaat hyväksyvät ja rekisteröivät kunkin laitoksen päätutkijat, ja hoidon tarjoajat, mukaan lukien asukkaat, hoitavat lääkärit ja sairaanhoitajat, johtavat protokollan mukaisesti. Suurin osa potilaista hoidetaan sairaalassa 8 viikon ajan, jotta lääkärit voivat valvoa CHM:n antamista. Lisäksi laboratoriotulosten tiettyinä aikoina ilmoittama korvauspolitiikka tehostaa tämän tutkimuksen säännöllistä seurantaa.

Diagnostiset kriteerit HBV-ACLF-diagnoosi viittaa maksan vajaatoiminnan ohjeeseen, jonka Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) julkaisi vuonna 2012.

Perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) oireyhtymän arvioi kaksi pätevää vanhempi TCM-lääkäriä samanaikaisesti julkaistujen kriteerien perusteella päättääkseen, mitä CHM:ää annetaan, ja ristiriita ratkaistaan ​​konsultoimalla toista vanhempi lääkäriä.

Määrättyjen interventioiden keskeyttämisen tai muuttamisen kriteerit Tutkimus päättyy heti, jos CHM:hen liittyviä vakavia haittatapahtumia esiintyy tai riittävä näyttö osoittaa, että CHM:n lisääminen ei ole parempi kuin SMT-ryhmä. Lisäksi CHM lakkaa toimimasta ja lopullinen tila sensuroidaan maksansiirron tai maksasyövän alkamisen osalta. Määrättyjä interventioita voidaan muuttaa osallistujan pyynnöstä. Kaikki nämä muutokset tallennetaan ja analysoidaan hoitotarkoituksen (ITT) perusteella.

Interventio Tavallinen lääkehoito Tavallinen lääkehoito (SMT) sisältää korkeakalorisen ruokavalion; nukleosidianalogit HBV-DNA-positiivisille potilaille; natriumrajoitus, diureetit ja paracenteesi yhdistettynä albumiini-infuusioon askitesissa; laktuloosi ja L-ornitiiniaspartaatti ja laktuloosi hepaattiseen enkefalopatiaan (HE) ja hyperammoniakille; maha-suolikanavan verenvuodon hemostaattinen hoito; antibiootit infektioihin ja munuaiskorvaus hepatorenaaliseen oireyhtymään ja ureemisiin oireisiin. CHM-valmisteet, riippumatta antoreitistä, ovat kiellettyjä SMT-ryhmässä.

Kiinalainen kasviperäinen lääkevalmiste TCM-oireyhtymiin perustuvia CHM-oireita on kahdenlaisia. Kahden CHM-koostumuksen yhteisiä komponentteja ovat Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) lisäksi neljä komponenttia ovat osallisia liikaoireyhtymään ja viisi muuta Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15 g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10 g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20 g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) liittyy puutosoireyhtymään. Kaikki ainesosat valmistetaan kiinalaisina yrttirakeina tietyssä painosuhteessa raakayrttiin (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Peking, Kiina) Kiinan farmakopean vuonna 2015 laatukriteerien mukaisesti. Potilaat saavat CHM-hoitoa 8 viikon ajan. Potilaille, jotka eivät voi ottaa suun kautta otettavaa lääkettä, voidaan vaihtaa nenän kautta tai paksusuolen kautta tapahtuvaan annosteluun (koolonin hoitojärjestelmä, IMS-100A, valmistaja Sunny Medical, Peking, Kiina).

Lisäksi CHM-ryhmän potilaat saavat päivittäin myös 100 mikrolitran yrttiperäruiskeen, joka koostuu Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30 g:sta ja Fructus Mume 30 g:sta 7 päivän ajan, odottavat seuraavat vasta-aiheet: (1) vaikea peräpukama, (2) naispotilaat kuukautiset, (3) peräaukon ahtauma, (4) keinotekoinen peräaukko ja (5) sydänsairaus.

Turvallisuustulokset Primaariset elintoiminnot, fyysiset tutkimukset, EKG ja jotkin laboratoriotutkimukset, kuten rutiiniverikoe, virtsakoe ja munuaisten toiminta, arvioidaan ennen hoitoa ja sen jälkeen tämän tutkimuksen turvallisuuden valvomiseksi. Lisäksi haittatapahtumat kirjataan myös ennalta suunniteltuun tapausraporttilomakkeeseen (CRF) koko tutkimusjakson ajan. Riippumaton turvallisuuskomitea analysoi haittatapahtumien ilmaantuvuuden ja vakavuuden tunnistaakseen odottamattomat haittatapahtumat tai kuolleisuuden CHM-ryhmissä.

Muut arvioidut parametrit Epidemiologiset ominaisuudet, nukleosidi-/nukleotidianalogihoidon yksityiskohdat, suvussa esiintynyt maksasairaus kerättiin potilaan sairauskertomuksesta, testattiin HBV DNA:n, endotoksiinin ja lymfosyyttialaryhmien taso sekä Child-Pugh-pistemäärä ja malli. loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pisteet laskettiin viikolla 4, 8, 12, 24 ja 48. HBV-DNA:n, endotoksiinin ja sytokiinien plasmataso testattiin kolmannen osapuolen kliinisissä laboratorioissa, jotka ovat sokeita allokaatiotiedoille. Jäännösplasma säilytetään -80 ˚C:ssa apututkimuksia varten. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään raskaustesti kelpoisuuden varmistamiseksi.

Otoskoko Ehdotettu -12 %:n paremmuusmarginaali 8 viikon kuolleisuusasteelle valittiin perustuen aikaisempiin tuloksiimme 30,87 % SMT-ryhmässä. Ottaen huomioon tehon 0,80 ja 10 % poistumisasteesta, tarvitaan 255 koehenkilöä kuhunkin ryhmään, jotta saavutetaan merkitsevyystaso 0,05 arvioitaessa kahden ryhmän välistä eroa.

Satunnaistaminen Sopivat potilaat jaetaan satunnaisesti SMT- ja CHM-ryhmiin suhteessa 1:1. Sinetöidyt luvut generoi tietokoneistettu satunnaislukugeneraattori, jossa on tilastollisen analyysijärjestelmän (SAS) ohjelmisto, riippumaton tilastotieteilijä Kiinan Kiinan lääketieteen akatemian kliinisen arvioinnin keskuksesta (Peking, Kiina), ja ne on piilotettu läpinäkymättömillä kirjekuorilla.

Kokeiluseuranta Riippumaton sopimustutkimusorganisaatio vastaa kokeen seurannasta varmistaakseen, että: (1) Ihmisten oikeuksia ja hyvinvointia suojellaan. (2) Raportoidut koetiedot ovat tarkkoja, täydellisiä ja lähdeasiakirjoista tarkistettavissa. (3) Kokeilu suoritetaan tällä hetkellä hyväksyttyjen protokollien/muutosten, GCP:n ja sovellettavien sääntelyvaatimusten mukaisesti. Tarkkailijoiden tulee olla asianmukaisesti koulutettuja, ja heillä on oltava tieteellinen ja/tai kliininen tietämys, jota tarvitaan tutkimuksen asianmukaiseen seurantaan. Tässä kokeessa kehitetään riskiin perustuva seurantastrategia, joka sisältää paikan päällä tapahtuvan ja keskitetyn seurannan, joka on todennäköisempää kuin rutiinikäynnit kaikissa kliinisissä paikoissa ja 100 %:n tietojen todentaminen koehenkilön suojan ja tutkimuksen yleisen laadun varmistamiseksi. Paikan päällä tapahtuva seuranta on henkilökohtainen arviointi, jonka monitori suorittaa kliinisen tutkimuksen kohteissa. Keskitetty seuranta on etäarviointia, joka suoritetaan muualla kuin kliinisen tutkimuksen paikoissa. Keskeisiä seurantaprosesseja ovat aiheen sisällyttäminen; osallistumiskriteerien täytäntöönpano; lähdetietojen todentaminen; tietojen eheys jne.

Tiedonhallinta ja tilastomenetelmät Tietojen syöttämisestä vastaa kaksi riippumatonta ylläpitäjää käyttämällä online-sähköistä CRF:ää tarkkuuden ja johdonmukaisuuden vuoksi. Tutkimuksen päätyttyä tietokanta lukitaan ja analysoidaan päätutkijan ja tilastotieteilijän suostumuksella, joilla on etuoikeus päästä käsiksi lopulliseen koeaineistoon.

Satunnaistetut henkilöt, jotka ottavat vähintään yhden annoksen CHM- tai SMT-valmistetta, muodostavat täyden analyysisarjan (FAS) ja ne, jotka suorittavat kaikki käynnit, muodostavat protokollakohtaisen joukon (PPS). Tehoarviointi analysoidaan FAS:lla ja PPS:llä ITT:n periaatteella. Koehenkilöt, jotka ovat suorittaneet CHM:n ja joiden turvallisuus on arvioitu vähintään kerran, muodostavat turvallisuusjoukon (SS), jota käytetään turvallisuuden arviointiin. Tilastollisen analyysin suorittaa SAS 9.0 -ohjelmistolla riippumaton tiedonhallintakomitea, joka on sokea interventioihin.

Näitä kahta ryhmää verrataan jatkuville muuttujille t-testillä ja kategorisille muuttujille tai nopeuksille khin neliötestillä. Kaplan-Meierin kokonaiseloonjäämiskäyrät luodaan ja testataan log-rankin avulla. Coxin suhteellinen hazard regressiomalli otetaan käyttöön siirtovapaaseen eloonjäämiseen liittyvien prognostisten tekijöiden määrittämiseksi. Monimuuttujalogistisia regressioanalyysejä otetaan käyttöön maksan aiheuttamien komplikaatioiden esiintyvyyteen liittyvien tekijöiden tutkimiseksi.

Puuttuviin arvoihin käytettiin viimeistä havaintojen siirrettyä lähestymistapaa. Tilastollinen merkitsevyys määritellään kaksipuoleiseksi P < 0,05.