Studie o optimální strategii pro akutní až chronické jaterní selhání s integrativní léčbou

Design studie Tato prospektivní, multicentrická, paralelní, centrálně randomizovaná kontrolovaná studie byla navržena v souladu s Konsolidovanými standardy reportovacích studií (CONSORT) a standardními protokolovými položkami: Doporučení pro intervenční studie (SPIRIT), které vede hlavní zkoušející z 302 vojenské nemocnice v Pekingu, bude probíhat od září 2018 do prosince 2020 mezi 16 terciárními akademickými nemocnicemi v Číně. Pacienti s akutním chronickým jaterním selháním (ACLF) souvisejícím s virem hepatitidy B (HBV) budou náhodně zařazeni do skupiny CHM nebo skupiny SMT v poměru 1:1. Poslední pacient bude zařazen před srpnem 2019, aby se zajistila dostupnost stavu přežití 48 týdnů do konce této studie. O tom, zda rozšířit další instituce, abychom zaručili adekvátní počet zápisů, se rozhodneme po průběžném vyhodnocení skutečného počtu účastníků kolem prosince 2018. Pacienti ve skupině SMT dostanou standardní medikamentózní léčbu, pacienti ve skupině CHM dostanou navíc klystýr z rebarbory ​​po dobu 1 týdne a CHM po dobu 8 týdnů. Všichni pacienti budou sledováni v předem určených časových bodech po 8 týdnech pozorovacího období do 30. srpna 2020 pro primární a sekundární výsledky.

Studie je v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) a byla schválena výborem pro etiku 302 vojenských nemocnic (2018007D). Podmínkou je písemný informovaný souhlas podepsaný pacientem nebo oprávněnou osobou pod ochotou. Soukromí a data všech účastníků budou před, během a po zkušebním období pečlivě chráněna.

Pacienti budou schvalováni a zařazováni spoluhlavními zkoušejícími v každé instituci a řízeni poskytovateli péče včetně rezidentů, ošetřujících lékařů a sester podle protokolu. Většina pacientů bude léčena v nemocnici po dobu 8 týdnů, takže kliničtí lékaři mohou dohlížet na podávání CHM, navíc politika úhrad podle laboratorních výsledků v určených časových bodech podpoří pravidelné sledování této studie.

Diagnostická kritéria Diagnóza HBV-ACLF se odvolává na pokyny pro selhání jater vydané Čínskou skupinou pro studii těžké hepatitidy B (COSSH) v roce 2012.

Syndrom tradiční čínské medicíny (TCM) byl posuzován dvěma kvalifikovanými vedoucími lékaři TCM současně na základě publikovaných kritérií, aby rozhodli, jaká CHM bude podávána, a rozpor bude vyřešen konzultací s jiným starším lékařem.

Kritéria pro přerušení nebo úpravu přidělených intervencí Studie bude okamžitě ukončena, pokud dojde k závažným nežádoucím příhodám spojeným s CHM nebo dostatečné důkazy naznačují, že přidání CHM není lepší než u skupiny SMT. Kromě toho bude CHM přerušena a konečný stav bude cenzurován ve stavu transplantace jater nebo nástupu rakoviny jater. Přidělené zásahy lze na žádost účastníka změnit. Všechny tyto změny budou zaznamenány a analyzovány na základě záměru léčby (ITT).

Intervence Standardní lékařské ošetření Standardní lékařské ošetření (SMT) zahrnuje vysokokalorickou dietu; nukleosidové analogy pro HBV DNA-pozitivní pacienty; omezení sodíku, diuretika a paracentéza kombinovaná s infuzí albuminu pro ascites; laktulóza a L-ornitin aspartát a laktulóza pro jaterní encefalopatii (HE) a hyperamonii; hemostatická léčba gastrointestinálního krvácení; antibiotika pro infekce a náhradu ledvin pro hepatorenální syndrom a uremické symptomy. Přípravky CHM, bez ohledu na způsob podání, jsou ve skupině SMT zakázány.

Vzorec čínské bylinné medicíny Existují dva druhy CHM založené na syndromech TCM. Společné složky dvou CHM receptur zahrnují Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Další čtyři složky Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) se podílejí na syndromu přebytku a pět dalších složek Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) se účastní syndromu nedostatku. Všechny přísady jsou vyráběny jako čínské bylinné granule ve specifickém hmotnostním poměru k surové bylince (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Peking, Čína) v souladu s kritérii kvality čínského lékopisu z roku 2015. Pacienti budou užívat CHM po dobu 8 týdnů. U pacientů, kteří nemohou užívat perorální léky, lze změnit na nazální krmení nebo podávání tlustého střeva (systém terapie tlustého střeva, IMS-100A, vyráběný společností Sunny Medical, Peking, Čína).

Kromě toho budou pacienti ve skupině CHM také dostávat denně bylinný klystýr 100 mikrolitrového odvaru složeného z Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g a Fructus Mume 30g po dobu 7 dnů očekávají následující kontraindikace: (1) těžký hemoroid, (2) pacientky během menstruace, (3) anální stenóza, (4) umělá anální a (5) srdeční onemocnění.

Výsledky bezpečnosti Primární vitální funkce, fyzikální vyšetření, elektrokardiogram a některé laboratorní testy, jako je rutinní krevní test, test moči, renální funkce, budou hodnoceny před a po léčbě, aby se monitorovala bezpečnost této studie. Kromě toho jsou nežádoucí příhody také zaznamenávány do předem navrženého formuláře kazuistiky (CRF) po celou dobu studie. Nezávislá bezpečnostní komise bude analyzovat výskyt a závažnost nežádoucích příhod, aby identifikovala jakékoli neočekávané nežádoucí příhody nebo mortalitu ve skupinách CHM.

Další hodnocené parametry Epidemiologické charakteristiky, podrobnosti o terapii nukleosidovými/nukleotidovými analogy, rodinná anamnéza onemocnění jater byly shromážděny z lékařského záznamu pacienta, byla testována hladina HBV DNA, endotoxinu a podskupin lymfocytů, stejně jako Child-Pugh skóre a model skóre konečného stádia jaterního onemocnění (MELD) bylo vypočítáno v týdnu 4, 8, 12, 24 a 48. Plazmatická hladina HBV DNA, endotoxinu a cytokinů byla testována v klinických laboratořích třetí strany, která je slepá k informacím o alokaci. Zbytková plazma bude uchovávána při -80˚C pro doplňkové studie. Ženy ve fertilním věku podstoupí těhotenský test pro získání způsobilosti.

Velikost vzorku Navrhovaná -12% hranice nadřazenosti 8týdenní úmrtnosti byla zvolena na základě našich předchozích výsledků 30,87% ve skupině SMT. Vezmeme-li v úvahu mocninu 0,80 a 10 % míry opotřebení, je zapotřebí 255 subjektů pro každou skupinu k dosažení hladiny významnosti 0,05 při hodnocení rozdílu mezi těmito dvěma skupinami.

Randomizace Způsobilí pacienti budou náhodně rozděleni do skupiny SMT a skupiny CHM v poměru 1:1. Zapečetěná čísla jsou generována počítačovým generátorem náhodných čísel se softwarem systému statistické analýzy (SAS) nezávislým statistikem z centra klinického hodnocení v Čínské akademii čínských lékařských věd (Peking, Čína) a jsou skryta pomocí neprůhledných obálek.

Zkušební monitorování Zkušební monitorování zajišťuje nezávislá smluvní výzkumná organizace, aby se ověřilo, že: (1) Jsou chráněna práva a blahobyt lidských subjektů. (2) Nahlášené údaje ze zkoušek jsou přesné, úplné a ověřitelné ze zdrojových dokumentů. (3) Provedení zkoušky je v souladu s aktuálně schváleným protokolem/dodatky, se zásadami GCP a příslušnými regulačními požadavky. Monitorující by měli být náležitě vyškoleni a mít vědecké a/nebo klinické znalosti potřebné k přiměřenému monitorování hodnocení. V této studii je vyvinuta strategie monitorování založená na riziku, která zahrnuje monitorování na místě a centralizované monitorování, což je pravděpodobnější než rutinní návštěvy všech klinických pracovišť a 100% ověřování dat, aby byla zajištěna ochrana subjektu a celková kvalita studie. Monitorování na místě je osobní hodnocení prováděné monitorujícím v místech, kde se provádí klinické zkoušení. Centralizované monitorování je vzdálené hodnocení prováděné na jiném místě, než jsou místa, kde se provádí klinické vyšetření. Mezi klíčové procesy monitorování patří proces začlenění subjektu; provádění kritérií pro zařazení; ověření zdrojových dat; integrita dat atd.

Správa dat a statistické metody Zadávání dat bude provádět dva nezávislí správci pomocí online elektronického CRF pro přesnost a konzistenci. Na konci studie bude databáze uzamčena a analyzována se souhlasem hlavního zkoušejícího a statistika, kteří mají privilegovaný přístup ke konečnému souboru dat studie.

Randomizované subjekty, které užívají alespoň jednu dávku CHM nebo SMT, tvoří úplný soubor analýzy (FAS) a ti, kteří dokončí všechny návštěvy, tvoří soubor podle protokolu (PPS). Hodnocení účinnosti bude analyzováno pomocí FAS a PPS na principu ITT. Subjekty, které prošly CHM a byla alespoň jednou hodnocena bezpečnost, tvoří bezpečnostní sadu (SS), která se používá pro hodnocení bezpečnosti. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS 9.0 nezávislým výborem pro správu dat, který je slepý k zásahům.

Porovnání těchto dvou skupin se provádí pro spojité proměnné s t-testem a kategorické proměnné nebo míry s chí-kvadrát testem. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití budou generovány a testovány podle log-rank. K určení prognostických faktorů spojených s přežitím bez transplantace bude přijat Coxův regresní model proporcionálních rizik. K prozkoumání faktorů spojených s výskytem jaterních komplikací budou přijaty mnohorozměrné logistické regresní analýzy.

Pro chybějící hodnoty byl použit poslední přístup přeneseného pozorování. Statistická významnost je definována jako oboustranná P <0,05.