Studie om den optimale strategien for akutt-på-kronisk leversvikt med integrativ behandling

Studiedesign Denne prospektive, multisenter, parallelle, sentralt randomiserte kontrollerte studien ble utformet i samsvar med Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) og Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), som ledes av hovedetterforskeren. fra 302 militærsykehus i Beijing, vil bli utført fra september 2018 og desember 2020 blant 16 tertiære akademiske sykehus i Kina. Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) relatert akutt-på-kronisk leversvikt (ACLF) vil bli tilfeldig allokert til CHM-gruppen eller SMT-gruppen i forholdet 1:1. Den siste pasienten vil bli registrert før august 2019 for å sikre tilgjengeligheten av 48 ukers overlevelsesstatus ved slutten av denne studien. Vi vil bestemme om vi skal utvide flere institusjoner for å garantere tilstrekkelige påmeldinger etter foreløpig vurdering av effektive deltakertall rundt desember 2018. Pasienter i SMT-gruppen vil få standard medisinsk behandling, og pasienter i CHM-gruppen vil få rabarbraavkoksklyster i 1 uke og CHM i 8 uker i tillegg. Alle pasienter vil bli fulgt på forhåndsdefinerte tidspunkter etter 8 ukers observasjonsperiode frem til 30. august 2020 for primærutfall og sekundærutfall.

Studien er i samsvar med retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og har blitt godkjent av 302 militære sykehus etikkutvalg (2018007D). Skriftlig informert samtykke er nødvendig for å være signert av pasientene eller den autoriserte personen under viljen. Personvernet og dataene til alle deltakerne vil bli beskyttet nøye før, under og etter rettssaken.

Pasienter vil godkjennes og registreres av co-hovedetterforskere ved hver institusjon og administreres av omsorgsleverandører inkludert beboere, behandlende leger og sykepleiere i henhold til protokollen. De fleste av pasientene vil bli behandlet på sykehus i 8 uker, slik at klinikere kan overvåke administreringen av CHM, i tillegg vil refusjonspolitikken innlevert av laboratorieresultatene på bestemte tidspunkter øke den vanlige oppfølgingen av denne studien.

Diagnostiske kriterier Diagnosen HBV-ACLF refererer til retningslinjen for leversvikt utstedt av Chinese Group on the Study of Severe Hepatitt B (COSSH) i 2012.

Det tradisjonelle kinesiske medisin (TCM)-syndromet ble bedømt av to kvalifiserte senior TCM-leger samtidig basert på de publiserte kriteriene for å bestemme hvilken CHM som skal gis, og avviket vil løses ved å konsultere en annen overlege.

Kriterier for å avbryte eller endre tildelte intervensjoner Studien vil avsluttes umiddelbart dersom alvorlige uønskede hendelser assosiert med CHM oppstår eller tilstrekkelig bevis indikerer at å legge til CHM ikke er bedre enn SMT-gruppen. Dessuten vil CHM avbrytes og den endelige statusen vil bli sensurert i tilstanden til levertransplantasjon eller utbruddet av leverkreft. Tildelte intervensjoner kan endres på deltakerens forespørsel. Alle disse endringene vil bli registrert og analysert basert på intention-to-treat (ITT).

Intervensjon Standard medisinsk behandling Standard medisinsk behandling (SMT) inkluderer en høykaloridiett; nukleosidanaloger for HBV DNA-positive pasienter; natriumrestriksjon, diuretika og paracentese kombinert med albumininfusjon for ascites; laktulose og L-ornitinaspartat og laktulose for hepatisk encefalopati (HE) og hyperammoniakk; hemostatisk behandling for gastrointestinal blødning; antibiotika for infeksjoner og nyreerstatning for hepatorenalt syndrom og uremiske symptomer. CHM-formler, uansett administrasjonsvei, er forbudt i SMT-gruppen.

Formel for kinesisk urtemedisin Det finnes to typer CHM basert på TCM-syndromer. De vanlige komponentene i de to CHM-formlene inkluderer Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Ytterligere fire komponenter av Paeoniae Radix Rubra (60g), Gardenia jasminoides Ellis (9g), Hedyotis diffusa Willd (30g), Bletilla striata (15g) er involvert for overskuddssyndrom, og fem andre komponenter av Astragalus membranaceus (30g), Radix Pseudostellariae ( 15 g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10 g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20 g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15g) er involvert for mangelsyndrom. Alle ingrediensene er produsert som et kinesisk urtegranulat i et spesifikt vektforhold til den rå urten (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing, Kina) i samsvar med kvalitetskriteriene til kinesisk farmakopé i 2015. Pasienter vil ta CHM i 8 uker. For pasienter som ikke kan ta oral medisin kan endres til nesemating eller tykktarmsveiadministrasjon (kolonterapisystem, IMS-100A, produsert av selskapet Sunny Medical, Beijing, Kina).

I tillegg vil pasienter i CHM-gruppen også motta daglig urteklyster på 100 mikroliter avkok sammensatt av Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g og Fructus Mume 30g i 7 dager forvente følgende kontraindikasjoner: (1) alvorlig hemorroide, (2) kvinnelige pasienter under menstruasjon, (3) anal stenose, (4) kunstig anal og (5) hjertesykdom.

Sikkerhetsresultater Primære vitale tegn, fysiske undersøkelser, elektrokardiogram og noen laboratorietester som rutinemessig blodprøve, urinprøve, nyrefunksjon vil bli vurdert før og etter behandling for å overvåke sikkerheten til denne studien. Videre registreres også uønskede hendelser i et forhåndsutformet case report form (CRF) gjennom hele studieperioden. En uavhengig sikkerhetskomité vil analysere forekomsten og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser for å identifisere eventuelle uventede uønskede hendelser eller dødelighet i CHM-gruppene.

Andre vurderte parametere Epidemiologiske egenskaper, detaljer om nukleosid/nukleotidanalogterapi, familiehistorie med leversykdom ble samlet inn fra pasientjournalen, nivået av HBV-DNA, endotoksin og lymfocyttundersett ble testet samt Child-Pugh-score og modellen av sluttstadium leversykdom (MELD) poengsum ble beregnet ved uke 4, 8, 12, 24 og 48. Plasmanivået av HBV DNA, endotoksin og cytokiner ble testet i et tredjeparts klinisk laboratorium som er blind for allokeringsinformasjonen. Resterende plasma vil bli lagret ved -80˚C for hjelpestudier. Kvinner i fertil alder vil gjennomgå en graviditetstest for å være kvalifisert.

Prøvestørrelse Den foreslåtte -12 % overlegenhetsmargin for 8-ukers dødelighet ble valgt basert på våre tidligere resultater på 30,87 % i SMT-gruppen. Tatt i betraktning en styrke på 0,80 og 10 % av utmattelsesraten, trengs 255 forsøkspersoner for hver gruppe for å oppnå signifikansnivået 0,05 ved vurdering av forskjellen mellom de to gruppene.

Randomisering De kvalifiserte pasientene vil bli randomisert til SMT-gruppen og CHM-gruppen i forholdet 1:1. De forseglede tallene genereres av en datastyrt tilfeldig tallgenerator med programvare for statistisk analysesystem (SAS) av en uavhengig statistiker fra senteret for klinisk evaluering i China Academy of Chinese Medical Sciences (Beijing, Kina) og er skjult ved hjelp av ugjennomsiktige konvolutter.

Prøveovervåking Prøveovervåking forutsettes av en uavhengig kontraktsforskningsorganisasjon for å verifisere at: (1) Rettighetene og velferden til mennesker er beskyttet. (2) De rapporterte prøvedataene er nøyaktige, fullstendige og verifiserbare fra kildedokumenter. (3) Gjennomføringen av forsøket er i samsvar med gjeldende godkjente protokoll/endringer, med GCP og gjeldende regulatoriske krav. Monitorer bør være passende opplært og ha den vitenskapelige og/eller kliniske kunnskapen som er nødvendig for å overvåke studien tilstrekkelig. En risikobasert overvåkingsstrategi er utviklet i denne studien, som inkluderer på stedet og sentralisert overvåking, noe som er mer sannsynlig enn rutinebesøk på alle kliniske steder og 100 % dataverifisering for å sikre forsøkspersonbeskyttelse og generell studiekvalitet. Overvåking på stedet er en personlig evaluering utført av monitoren på stedene der den kliniske undersøkelsen utføres. Sentralisert overvåking er en fjernevaluering utført på et annet sted enn stedet der den kliniske undersøkelsen utføres. Viktige overvåkingsprosesser inkluderer prosess for inkludering av fag; implementering av inkluderingskriteriene; kildedataverifisering; dataintegritet osv.

Databehandling og statistiske metoder Dataregistrering vil bli utført av to uavhengige administratorer som bruker elektronisk elektronisk CRF for nøyaktighet og konsistens. På slutten av studien vil databasen bli låst og analysert i henhold til avtale med hovedetterforsker og statistiker, som har rett til å få tilgang til det endelige prøvedatasettet.

De randomiserte forsøkspersonene som tar minst én dose CHM eller SMT utgjør hele analysesettet (FAS), og de som fullfører alle besøkene utgjør per-protokollsettet (PPS). En effektvurdering vil bli analysert ved bruk av FAS og PPS basert på prinsippet om ITT. Personer som har tatt CHM og blitt evaluert sikkerheten minst én gang, utgjør sikkerhetssettet (SS), som brukes til sikkerhetsevaluering. Den statistiske analysen vil bli utført ved hjelp av SAS 9.0-programvare av uavhengig datastyringskomité som er blind for intervensjonene.

Sammenligning av de to gruppene utføres for de kontinuerlige variablene med t-test og de kategoriske variablene eller ratene med kjikvadrattesten. Kaplan-Meier generelle overlevelseskurver vil bli generert og testet etter log-rang. Cox proporsjonal hazards regresjonsmodell vil bli tatt i bruk for å bestemme de prognostiske faktorene forbundet med transplantasjonsfri overlevelse. Multivariate logistiske regresjonsanalyser vil bli tatt i bruk for å utforske faktorer assosiert med forekomsten av leverrelaterte komplikasjoner.

Den siste fremførte observasjonsmetoden ble brukt for manglende verdier. Den statistiske signifikansen er definert som en tosidig P <0,05.