Badanie optymalnej strategii leczenia ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby z leczeniem integracyjnym

Projekt badania To prospektywne, wieloośrodkowe, równoległe, centralnie randomizowane badanie zostało zaprojektowane zgodnie z wytycznymi Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) i Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), kierowanym przez głównego badacza z 302 szpitala wojskowego w Pekinie, będą prowadzone od września 2018 do grudnia 2020 wśród 16 wyższych szpitali akademickich w Chinach. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby (ACLF) związaną z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) zostaną losowo przydzieleni do grupy CHM lub grupy SMT w stosunku 1:1. Ostatni pacjent zostanie włączony przed sierpniem 2019 r., aby upewnić się, że do końca tego badania dostępny jest status przeżycia 48-tygodniowego. Podejmiemy decyzję, czy rozbudować dodatkowe instytucje, aby zagwarantować odpowiednią liczbę zapisów po okresowej ocenie efektywnej liczby uczestników w okolicach grudnia 2018 r. Pacjenci w grupie SMT otrzymają standardowe leczenie, a pacjenci w grupie CHM otrzymają lewatywę z wywaru z rabarbaru przez 1 tydzień i dodatkowo CHM przez 8 tygodni. Wszyscy pacjenci będą obserwowani we wcześniej wyznaczonych punktach czasowych po 8-tygodniowym okresie obserwacji do 30 sierpnia 2020 r. pod kątem pierwszorzędowego i drugorzędnego wyniku.

Badanie jest zgodne z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i zostało zatwierdzone przez 302 komisję oceny etyki szpitali wojskowych (2018007D). Wymagana jest pisemna świadoma zgoda podpisana przez pacjentów lub osobę upoważnioną pod tą wolą. Prywatność i dane wszystkich uczestników będą starannie chronione przed, w trakcie i po zakończeniu procesu.

Pacjenci będą wyrażani na zgodę i rejestrowani przez współgłównych badaczy w każdej instytucji i będą zarządzani przez świadczeniodawców, w tym rezydentów, lekarzy prowadzących i pielęgniarki zgodnie z protokołem. Większość pacjentów będzie leczona w szpitalu przez 8 tygodni, aby klinicyści mogli nadzorować podawanie CHM, a ponadto polityka refundacji składana przez wyniki laboratoryjne w określonych punktach czasowych przyspieszy regularną obserwację tego badania.

Kryteria diagnostyczne Rozpoznanie HBV-ACLF opiera się na wytycznych dotyczących niewydolności wątroby wydanych przez Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) z 2012 roku.

Zespół tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) był oceniany jednocześnie przez dwóch wykwalifikowanych lekarzy wyższego szczebla TCM na podstawie opublikowanych kryteriów, aby zdecydować, jaki CHM zostanie podany, a rozbieżność zostanie rozwiązana poprzez konsultację z innym starszym lekarzem.

Kryteria przerwania lub modyfikacji przydzielonych interwencji Badanie zakończy się natychmiast, jeśli wystąpią ciężkie zdarzenia niepożądane związane z CHM lub wystarczające dowody wskazują, że dodanie CHM nie jest lepsze niż w grupie SMT. Poza tym CHM przestanie istnieć, a ostateczny status zostanie ocenzurowany w przypadku przeszczepu wątroby lub zachorowania na raka wątroby. Przydzielone interwencje mogą zostać zmienione na życzenie uczestnika. Wszystkie te zmiany będą rejestrowane i analizowane na podstawie zamiaru leczenia (ITT).

Interwencja Standardowe leczenie Standardowe leczenie (SMT) obejmuje dietę wysokokaloryczną; analogi nukleozydów dla pacjentów HBV DNA-dodatnich; ograniczenie sodu, leki moczopędne i paracenteza w połączeniu z wlewem albumin w przypadku wodobrzusza; laktuloza i asparaginian L-ornityny oraz laktuloza na encefalopatię wątrobową (HE) i hiperamoniak; hemostatyczne leczenie krwawienia z przewodu pokarmowego; antybiotyki na infekcje i nerkozastępcze na zespół wątrobowo-nerkowy i objawy mocznicowe. Formuły CHM, niezależnie od dróg podawania, są zabronione w grupie SMT.

Receptura chińskiej medycyny ziołowej Istnieją dwa rodzaje CHM oparte na zespołach TCM. Wspólne składniki obu preparatów CHM to Artemisiacapillaris Thunb (30g), Salvia miltiorrhiza Bge (30g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30g), Rubia cordifolia L (30g), Sieyesbeckiaorientalis L (30g). Dodatkowe cztery składniki Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) są zaangażowane w zespół nadmiaru, a pięć innych składników Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) jest zaangażowany w zespół niedoboru. Wszystkie składniki są wytwarzane jako granulat chińskich ziół w określonym stosunku wagowym do surowego ziela (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Pekin, Chiny) zgodnie z kryteriami jakości chińskiej farmakopei z 2015 roku. Pacjenci będą przyjmować CHM przez 8 tygodni. Dla pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leków doustnych, można zmienić karmienie na donosowe lub drogą okrężniczą (system terapii okrężnicy, IMS-100A, wyprodukowany przez firmę Sunny Medical, Pekin, Chiny).

Dodatkowo pacjenci z grupy CHM będą codziennie otrzymywać ziołową lewatywę z wywaru 100 mikrolitrów złożonego z Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g i Fructus Mume 30g przez 7 dni spodziewają się następujących przeciwwskazań: (1) ciężkie hemoroidy, (2) pacjentki w okresie menstruacja, (3) zwężenie odbytu, (4) sztuczny odbyt i (5) choroba serca.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa Podstawowe parametry życiowe, badania fizykalne, elektrokardiogram i niektóre badania laboratoryjne, takie jak rutynowe badanie krwi, badanie moczu, czynność nerek zostaną ocenione przed i po leczeniu w celu monitorowania bezpieczeństwa tego badania. Ponadto zdarzenia niepożądane są również rejestrowane we wstępnie zaprojektowanym formularzu opisu przypadku (CRF) przez cały okres badania. Niezależny komitet ds. bezpieczeństwa przeanalizuje częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych, aby zidentyfikować wszelkie nieoczekiwane zdarzenia niepożądane lub śmiertelność w grupach CHM.

Inne oceniane parametry Z dokumentacji medycznej pacjenta zebrano charakterystykę epidemiologiczną, szczegóły terapii analogami nukleozydów/nukleotydów, wywiad rodzinny w kierunku chorób wątroby, zbadano poziom HBV DNA, endotoksyn i podzbiorów limfocytów, a także punktację Child-Pugh i model końcowego stadium choroby wątroby (MELD) obliczono w 4, 8, 12, 24 i 48 tygodniu. Poziom HBV DNA, endotoksyn i cytokin w osoczu badano w niezależnych laboratoriach klinicznych, które nie znają informacji o alokacji. Pozostałe osocze będzie przechowywane w temperaturze -80˚C do badań pomocniczych. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w celu zakwalifikowania się.

Wielkość próby Proponowany margines wyższości -12% śmiertelności 8-tygodniowej został wybrany na podstawie naszych wcześniejszych wyników wynoszących 30,87% w grupie SMT. Biorąc pod uwagę moc 0,80 i 10% współczynnika ścierania, potrzeba 255 osób z każdej grupy, aby osiągnąć poziom istotności 0,05 w ocenie różnicy między dwiema grupami.

Randomizacja Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy SMT i grupy CHM w stosunku 1:1. Zapieczętowane liczby są generowane przez skomputeryzowany generator liczb losowych z oprogramowaniem systemu analizy statystycznej (SAS) przez niezależnego statystyka z centrum oceny klinicznej w Chińskiej Akademii Chińskich Nauk Medycznych (Pekin, Chiny) i są ukryte za pomocą nieprzezroczystych kopert.

Monitorowanie prób Monitorowanie prób jest podejmowane przez niezależną organizację badań kontraktowych w celu sprawdzenia, czy: (1) Chronione są prawa i dobro ludzi. (2) Zgłoszone dane próbne są dokładne, kompletne i możliwe do zweryfikowania na podstawie dokumentów źródłowych. (3) Przeprowadzenie badania jest zgodne z aktualnie zatwierdzonym protokołem/poprawką(ami), GCP oraz z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Monitorujący powinni być odpowiednio przeszkoleni i posiadać wiedzę naukową i/lub kliniczną potrzebną do odpowiedniego monitorowania badania. W tym badaniu opracowano strategię monitorowania opartą na ryzyku, która obejmuje monitorowanie na miejscu i monitorowanie scentralizowane, co jest bardziej prawdopodobne niż rutynowe wizyty we wszystkich ośrodkach klinicznych i 100% weryfikacja danych w celu zapewnienia ochrony uczestników i ogólnej jakości badania. Monitoring na miejscu to osobista ocena przeprowadzana przez monitorującego w ośrodkach, w których prowadzone jest badanie kliniczne. Monitoring scentralizowany to zdalna ocena przeprowadzana w miejscu innym niż ośrodki, w których prowadzone jest badanie kliniczne. Kluczowe procesy monitorowania obejmują proces włączenia podmiotu; wdrożenie kryteriów włączenia; weryfikacja danych źródłowych; integralność danych itp.

Zarządzanie danymi i metody statystyczne Wprowadzanie danych będzie prowadzone przez dwóch niezależnych administratorów korzystających z elektronicznego CRF online w celu zapewnienia dokładności i spójności. Po zakończeniu badania baza danych zostanie zablokowana i przeanalizowana za zgodą głównego badacza i statystyki, którzy mają przywilej dostępu do ostatecznego zestawu danych z próby.

Osoby zrandomizowane, które przyjęły co najmniej jedną dawkę CHM lub SMT, stanowią grupę do pełnej analizy (FAS), a osoby, które ukończyły wszystkie wizyty, stanowią grupę według protokołu (PPS). Ocena skuteczności zostanie przeanalizowana przy użyciu FAS i PPS w oparciu o zasadę ITT. Osoby, które wykonały CHM i przynajmniej raz zostały ocenione pod względem bezpieczeństwa, stanowią zestaw bezpieczeństwa (SS), który służy do oceny bezpieczeństwa. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS 9.0 przez niezależną komisję ds. zarządzania danymi, która jest ślepa na interwencje.

Porównanie obu grup przeprowadza się dla zmiennych ciągłych za pomocą testu t oraz zmiennych jakościowych lub współczynników za pomocą testu chi-kwadrat. Krzywe całkowitego przeżycia Kaplana-Meiera zostaną wygenerowane i przetestowane przez log-rank. Model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie przyjęty w celu określenia czynników prognostycznych związanych z przeżyciem bez przeszczepu. Wieloczynnikowe analizy regresji logistycznej zostaną przyjęte w celu zbadania czynników związanych z częstością występowania powikłań związanych z wątrobą.

W przypadku brakujących wartości zastosowano metodę przeniesienia ostatniej obserwacji. Istotność statystyczną zdefiniowano jako dwustronne P <0,05.