Studio sulla strategia ottimale per l'insufficienza epatica acuta su cronica con trattamento integrativo

Disegno dello studio Questo studio controllato prospettico, multicentrico, parallelo, randomizzato a livello centrale è stato progettato in conformità con le linee guida Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) e Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), che è guidato dal ricercatore principale da 302 ospedali militari a Pechino, sarà effettuato da settembre 2018 e dicembre 2020 tra 16 ospedali accademici terziari in Cina. I pazienti con insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF) correlata al virus dell'epatite B (HBV) saranno assegnati in modo casuale al gruppo CHM o al gruppo SMT in un rapporto 1:1. L'ultimo paziente sarà arruolato prima di agosto 2019 per garantire la disponibilità dello stato di sopravvivenza di 48 settimane entro la fine di questo studio. Decideremo se espandere ulteriori istituzioni per garantire iscrizioni adeguate dopo la valutazione intermedia del numero effettivo di partecipanti intorno a dicembre 2018. I pazienti nel gruppo SMT riceveranno il trattamento medico standard e i pazienti nel gruppo CHM riceveranno clistere di decotto di rabarbaro per 1 settimana e CHM per 8 settimane in più. Tutti i pazienti saranno seguiti a punti temporali prestabiliti dopo un periodo di osservazione di 8 settimane fino al 30 agosto 2020 per l'esito primario e gli esiti secondari.

Lo studio è coerente con le linee guida di buona pratica clinica (GCP) ed è stato approvato dal comitato di revisione etica dell'ospedale militare 302 (2018007D). E' necessario il consenso informato scritto che deve essere firmato dai pazienti o dalla persona autorizzata sotto la volontà. La privacy ei dati di tutti i partecipanti saranno protetti con cura prima, durante e dopo il processo.

I pazienti saranno acconsentiti e arruolati dai ricercatori co-principali presso ciascuna istituzione e gestiti da fornitori di cure inclusi residenti, medici curanti e infermieri secondo il protocollo. La maggior parte dei pazienti sarà curata in ospedale per 8 settimane in modo che i medici possano supervisionare la somministrazione di CHM, inoltre, la politica di rimborso presentata dai risultati di laboratorio in determinati momenti aumenterà il regolare follow-up di questo studio.

Criteri diagnostici La diagnosi di HBV-ACLF fa riferimento alle linee guida sull'insufficienza epatica emesse dal Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) nel 2012.

La sindrome della medicina tradizionale cinese (MTC) è stata giudicata simultaneamente da due medici senior qualificati della MTC sulla base dei criteri pubblicati per decidere quale CHM verrà somministrato e la discrepanza sarà risolta consultando un altro medico senior.

Criteri per l'interruzione o la modifica degli interventi assegnati Lo studio terminerà immediatamente se si verificano eventi avversi gravi associati a CHM o prove sufficienti indicano che l'aggiunta di CHM non è superiore al gruppo SMT. Inoltre, CHM verrà interrotto e lo stato finale sarà censurato nella condizione di trapianto di fegato o insorgenza di cancro al fegato. Gli interventi assegnati possono essere modificati su richiesta del partecipante. Tutti questi cambiamenti saranno registrati e analizzati in base all'intenzione di trattare (ITT).

Intervento Cure mediche standard Le cure mediche standard (SMT) comprendono una dieta ipercalorica; analoghi nucleosidici per pazienti HBV DNA positivi; restrizione di sodio, diuretici e paracentesi combinati con infusione di albumina per l'ascite; lattulosio e L-ornitina aspartato e lattulosio per l'encefalopatia epatica (HE) e l'iperammoniaca; trattamento emostatico per emorragia gastrointestinale; antibiotici per infezioni e sostituzione renale per sindrome epatorenale e sintomi uremici. Le formule CHM, qualunque sia la via di somministrazione, sono vietate nel gruppo SMT.

Formula di fitoterapia cinese Esistono due tipi di CHM basati sulle sindromi della MTC. I componenti comuni delle due formule CHM includono Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Ulteriori quattro componenti di Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) sono coinvolti per la sindrome da eccesso e altri cinque componenti di Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15g) sono coinvolti per la sindrome da carenza. Tutti gli ingredienti sono prodotti come granuli di erbe cinesi in un rapporto di peso specifico rispetto all'erba cruda (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Pechino, Cina) in conformità con i criteri di qualità della farmacopea cinese nel 2015. I pazienti assumeranno CHM per 8 settimane. Per i pazienti che non possono assumere farmaci per via orale, è possibile passare all'alimentazione nasale o alla somministrazione per via del colon (sistema di terapia del colon, IMS-100A, prodotto dalla società Sunny Medical, Pechino, Cina).

Inoltre, i pazienti del gruppo CHM riceveranno anche un clistere quotidiano a base di erbe da 100 microlitri di decotto composto da Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30 g e Fructus Mume 30 g per 7 giorni, prevedendo le seguenti controindicazioni: (1) emorroidi gravi, (2) pazienti di sesso femminile durante mestruazioni, (3) stenosi anale, (4) anale artificiale e (5) malattie cardiache.

Risultati sulla sicurezza Segni vitali primari, esami fisici, elettrocardiogramma e alcuni test di laboratorio come esami del sangue di routine, test delle urine, funzionalità renale saranno valutati prima e dopo il trattamento per monitorare la sicurezza di questo studio. Inoltre, gli eventi avversi vengono registrati anche in un modulo di case report (CRF) predefinito durante l'intero periodo di studio. Un comitato di sicurezza indipendente analizzerà l'incidenza e la gravità degli eventi avversi per identificare eventuali eventi avversi imprevisti o mortalità nei gruppi CHM.

Altri parametri valutati Le caratteristiche epidemiologiche, i dettagli della terapia con analoghi nucleosidici/nucleotidici, la storia familiare di malattia epatica sono stati raccolti dalla cartella clinica del paziente, il livello di HBV DNA, endotossina e sottoinsiemi di linfociti sono stati testati così come il punteggio Child-Pugh e il modello del punteggio della malattia epatica allo stadio terminale (MELD) sono stati calcolati alla settimana 4, 8, 12, 24 e 48. Il livello plasmatico di HBV DNA, endotossina e citochine è stato testato in un laboratorio clinico di terze parti che è cieco rispetto alle informazioni sull'allocazione. Il plasma residuo verrà conservato a -80°C per studi accessori. Le donne in età fertile saranno sottoposte a test di gravidanza per l'idoneità.

Dimensione del campione Il margine di superiorità proposto del -12% del tasso di mortalità a 8 settimane è stato scelto sulla base dei nostri precedenti risultati del 30,87% nel gruppo SMT. Considerando una potenza di 0,80 e il 10% del tasso di abbandono, sono necessari 255 soggetti per ciascun gruppo per raggiungere il livello di significatività di 0,05 nella valutazione della differenza tra i due gruppi.

Randomizzazione I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale al gruppo SMT e al gruppo CHM in un rapporto 1:1. I numeri sigillati sono generati da un generatore di numeri casuali computerizzato con software del sistema di analisi statistica (SAS) da uno statistico indipendente del centro di valutazione clinica dell'Accademia cinese delle scienze mediche cinesi (Pechino, Cina) e sono nascosti utilizzando buste opache.

Monitoraggio della sperimentazione Il monitoraggio della sperimentazione è assunto da un'organizzazione di ricerca a contratto indipendente in modo da verificare che: (1) I diritti e il benessere dei soggetti umani siano protetti. (2) I dati di prova riportati sono accurati, completi e verificabili dai documenti di origine. (3) Lo svolgimento della sperimentazione è conforme al protocollo/emendamento/i attualmente approvato/i, alle GCP e ai requisiti normativi applicabili. Gli ispettori dovrebbero essere adeguatamente formati e avere le conoscenze scientifiche e/o cliniche necessarie per monitorare adeguatamente la sperimentazione. In questo studio viene sviluppata una strategia di monitoraggio basata sul rischio, che include il monitoraggio in loco e centralizzato, che è più probabile delle visite di routine a tutti i siti clinici e la verifica dei dati al 100% per garantire la protezione del soggetto e la qualità complessiva dello studio. Il monitoraggio in loco è una valutazione di persona effettuata dal monitor presso i siti in cui viene condotta l'indagine clinica. Il monitoraggio centralizzato è una valutazione remota effettuata in un luogo diverso dai siti in cui viene condotta l'indagine clinica. I processi di monitoraggio chiave includono il processo di inclusione dei soggetti; implementazione dei criteri di inclusione; verifica dei dati di origine; integrità dei dati, ecc.

Gestione dei dati e metodi statistici L'inserimento dei dati sarà condotto da due amministratori indipendenti utilizzando CRF elettronico online per accuratezza e coerenza. Alla fine dello studio, il database verrà bloccato e analizzato con l'accordo del ricercatore principale e dello statistico, che hanno il privilegio di accedere al set di dati dello studio finale.

I soggetti randomizzati che assumono almeno una dose di CHM o SMT costituiscono il set completo di analisi (FAS) e quelli che completano tutte le visite costituiscono il set per protocollo (PPS). Verrà analizzata una valutazione dell'efficacia utilizzando FAS e PPS in base al principio dell'ITT. I soggetti che hanno preso il CHM e sono stati valutati la sicurezza almeno una volta costituiscono il set di sicurezza (SS), che viene utilizzato per la valutazione della sicurezza. L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il software SAS 9.0 da un comitato di gestione dei dati indipendente che non vede gli interventi.

Il confronto dei due gruppi è condotto per le variabili continue con il test t e le variabili o tassi categoriali con il test del chi-quadrato. Le curve di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier saranno generate e testate mediante log-rank. Il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox sarà adottato per determinare i fattori prognostici associati alla sopravvivenza libera da trapianto. Saranno adottate analisi di regressione logistica multivariata per esplorare i fattori associati all'incidenza delle complicanze epatiche.

Per i valori mancanti è stato utilizzato l'approccio dell'ultima osservazione riportata. La significatività statistica è definita come P a due code <0,05.