Studie naar de optimale strategie voor acuut-op-chronisch leverfalen met integratieve behandeling

Onderzoeksopzet Dit prospectieve, multicenter, parallelle, centraal gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek werd opgezet in overeenstemming met de richtlijnen Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) en Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), die wordt geleid door de hoofdonderzoeker van 302 militaire hospitaal in Beijing, zal worden uitgevoerd vanaf september 2018 en december 2020 onder 16 tertiaire academische ziekenhuizen in China. Patiënten met hepatitis B-virus (HBV)-gerelateerd acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF) worden willekeurig toegewezen aan de CHM-groep of de SMT-groep in een verhouding van 1:1. De laatste patiënt zal vóór augustus 2019 worden ingeschreven om ervoor te zorgen dat de overlevingsstatus van 48 weken aan het einde van deze studie beschikbaar is. Rond december 2018 besluiten we of we aanvullende instellingen gaan uitbreiden om voldoende inschrijvingen te garanderen. Patiënten in de SMT-groep krijgen de standaard medische behandeling en patiënten in de CHM-groep krijgen gedurende 1 week rabarberbouillonklysma en daarnaast CHM gedurende 8 weken. Alle patiënten zullen worden gevolgd op vooraf vastgestelde tijdstippen na een observatieperiode van 8 weken tot 30 augustus 2020 voor de primaire uitkomst en secundaire uitkomsten.

De studie is in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP) en is goedgekeurd door de ethische beoordelingscommissie van het 302 militaire ziekenhuis (2018007D). Schriftelijke geïnformeerde toestemming is vereist om te worden ondertekend door de patiënten of de bevoegde persoon onder de bereidheid. De privacy en gegevens van alle deelnemers worden voor, tijdens en na de proef zorgvuldig beschermd.

Patiënten zullen toestemming krijgen en worden ingeschreven door co-hoofdonderzoekers in elke instelling en worden beheerd door zorgverleners, waaronder bewoners, behandelend artsen en verpleegkundigen, volgens het protocol. De meeste patiënten zullen gedurende 8 weken in het ziekenhuis worden behandeld, zodat clinici toezicht kunnen houden op de toediening van CHM. Bovendien zal het terugbetalingsbeleid dat wordt ingediend door de laboratoriumresultaten op bepaalde tijdstippen de regelmatige follow-up van deze studie stimuleren.

Diagnostische criteria De diagnose HBV-ACLF verwijst naar de richtlijn voor leverfalen die in 2012 is uitgegeven door de Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH).

Het syndroom van de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) werd gelijktijdig beoordeeld door twee gekwalificeerde senior TCM-artsen op basis van de gepubliceerde criteria om te beslissen welke CHM zal worden gegeven, en de discrepantie zal worden opgelost door een andere senior arts te raadplegen.

Criteria voor het stopzetten of wijzigen van toegewezen interventies Het onderzoek zal onmiddellijk worden beëindigd als er ernstige bijwerkingen optreden die verband houden met CHM of als er voldoende bewijs is dat het toevoegen van CHM niet superieur is aan de SMT-groep. Bovendien zal CHM worden stopgezet en zal de definitieve status worden gecensureerd in de toestand van levertransplantatie of het begin van leverkanker. Toegewezen interventies kunnen op verzoek van de deelnemer worden gewijzigd. Al deze veranderingen worden geregistreerd en geanalyseerd op basis van intention-to-treat (ITT).

Interventie Standaard medische behandeling De standaard medische behandeling (SMT) omvat een calorierijk dieet; nucleoside-analogen voor HBV DNA-positieve patiënten; natriumbeperking, diuretica en paracentese gecombineerd met albumine-infusie voor ascites; lactulose en L-ornithine aspartaat en lactulose voor hepatische encefalopathie (HE) en hyperammoniak; hemostatische behandeling voor gastro-intestinale bloeding; antibiotica voor infecties en niervervanging voor hepatorenaal syndroom en uremische symptomen. CHM-formules, ongeacht de wijze van toediening, zijn verboden in de SMT-groep.

Chinese kruidengeneeskundeformule Er zijn twee soorten CHM gebaseerd op TCM-syndromen. De gemeenschappelijke componenten van de twee CHM-formules zijn Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Extra vier componenten van Paeoniae Radix Rubra (60g), Gardenia jasminoides Ellis (9g), Hedyotis diffusa Willd (30g), Bletilla striata (15g) zijn betrokken bij overmatig syndroom, en vijf andere componenten van Astragalus membranaceus (30g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15g) is betrokken bij het deficiëntiesyndroom. Alle ingrediënten worden vervaardigd als een Chinese kruidenkorrel in een specifieke gewichtsverhouding ten opzichte van het rauwe kruid (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing, China) in overeenstemming met de kwaliteitscriteria van de Chinese farmacopee in 2015. Patiënten nemen CHM gedurende 8 weken. Voor patiënten die geen orale medicijnen kunnen innemen, kan worden overgegaan op nasale voeding of toediening via de dikke darm (colontherapiesysteem, IMS-100A, geproduceerd door het bedrijf Sunny Medical,Beijing,China).

Bovendien zullen patiënten in de CHM-groep ook dagelijks een kruidenklysma van 100 microliter afkooksel krijgen, samengesteld door Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30 g en Fructus Mume 30 g gedurende 7 dagen, verwacht de volgende contra-indicaties: (1) ernstige aambei, (2) vrouwelijke patiënten tijdens menstruatie, (3) anale stenose, (4) kunstmatige anale en (5) hartziekte.

Veiligheidsresultaten Primaire vitale functies, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram en sommige laboratoriumtesten zoals routinematig bloedonderzoek, urinetest, nierfunctie zullen voor en na de behandeling worden beoordeeld om de veiligheid van dit onderzoek te controleren. Bovendien worden ongewenste voorvallen tijdens de hele onderzoeksperiode geregistreerd in een vooraf ontworpen casusrapportageformulier (CRF). Een onafhankelijke veiligheidscommissie zal de incidentie en ernst van bijwerkingen analyseren om eventuele onverwachte bijwerkingen of mortaliteit in de CHM-groepen te identificeren.

Andere beoordeelde parameters Epidemiologische kenmerken, de details van therapie met nucleoside/nucleotide-analoog, familiegeschiedenis van leverziekte werden verzameld uit het medisch dossier van de patiënt, het niveau van HBV-DNA, endotoxine en subgroepen van lymfocyten werden getest, evenals de Child-Pugh-score en het model van eindstadium leverziekte (MELD) score werden berekend in week 4, 8, 12, 24 en 48. Het plasmaniveau van HBV-DNA, endotoxine en cytokines werd getest in externe klinische laboratoria die blind zijn voor de toewijzingsinformatie. Overgebleven plasma wordt bewaard bij -80˚C voor aanvullend onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een zwangerschapstest ondergaan om in aanmerking te komen.

Steekproefomvang De voorgestelde superioriteitsmarge van -12% van het 8-weekse sterftecijfer werd gekozen op basis van onze eerdere resultaten van 30,87% in de SMT-groep. Uitgaande van een power van 0,80 en 10% van het uitvalpercentage, zijn er voor elke groep 255 proefpersonen nodig om het significantieniveau van 0,05 te bereiken bij het beoordelen van het verschil tussen de twee groepen.

Randomisatie De in aanmerking komende patiënten worden willekeurig toegewezen aan de SMT-groep en de CHM-groep in een verhouding van 1:1. De verzegelde nummers worden gegenereerd door een geautomatiseerde willekeurige nummergenerator met software voor statistisch analysesysteem (SAS) door een onafhankelijke statisticus van het centrum voor klinische evaluatie in de Chinese Academie van Chinese medische wetenschappen (Beijing, China) en worden verborgen met ondoorzichtige enveloppen.

Trial monitoring Trial monitoring wordt uitgevoerd door een onafhankelijke contractonderzoeksorganisatie om te verifiëren dat: (1) de rechten en het welzijn van proefpersonen worden beschermd. (2) De gerapporteerde proefgegevens zijn nauwkeurig, volledig en verifieerbaar aan de hand van brondocumenten. (3) De uitvoering van het onderzoek is in overeenstemming met de momenteel goedgekeurde protocollen/amendement(en), met GCP en met de van toepassing zijnde wettelijke vereisten. Waarnemers moeten naar behoren zijn opgeleid en over de wetenschappelijke en/of klinische kennis beschikken die nodig is om het onderzoek adequaat te kunnen monitoren. In deze studie wordt een op risico gebaseerde monitoringstrategie ontwikkeld, die on-site en gecentraliseerde monitoring omvat, wat waarschijnlijker is dan routinebezoeken aan alle klinische locaties en 100% gegevensverificatie om de bescherming van de proefpersoon en de algehele studiekwaliteit te waarborgen. On-site monitoring is een persoonlijke evaluatie die wordt uitgevoerd door de monitor op de locaties waar het klinisch onderzoek wordt uitgevoerd. Gecentraliseerde monitoring is een evaluatie op afstand die wordt uitgevoerd op een andere locatie dan de locaties waar het klinisch onderzoek wordt uitgevoerd. De belangrijkste monitoringprocessen omvatten het proces van onderwerpopname; implementatie van de inclusiecriteria; verificatie van brongegevens; gegevensintegriteit, enz.

Gegevensbeheer en statistische methoden Gegevensinvoer wordt uitgevoerd door twee onafhankelijke beheerders die online elektronische CRF gebruiken voor nauwkeurigheid en consistentie. Aan het einde van het onderzoek wordt de database vergrendeld en geanalyseerd in overeenstemming met de hoofdonderzoeker en de statisticus, die het voorrecht hebben om toegang te krijgen tot de definitieve dataset van het onderzoek.

De gerandomiseerde proefpersonen die ten minste één dosis CHM of SMT nemen, vormen de volledige analyseset (FAS) en degenen die alle bezoeken voltooien, vormen de per-protocolset (PPS). Een werkzaamheidsbeoordeling zal worden geanalyseerd met behulp van FAS en PPS op basis van het ITT-principe. Proefpersonen die de CHM hebben genomen en waarvan de veiligheid ten minste één keer is beoordeeld, vormen de veiligheidsset (SS), die wordt gebruikt voor veiligheidsevaluatie. De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van SAS 9.0-software door een onafhankelijke commissie voor gegevensbeheer die blind is voor de interventies.

Vergelijking van de twee groepen wordt uitgevoerd voor de continue variabelen met de t-toets en de categorische variabelen of snelheden met de chikwadraattoets. De totale overlevingscurven van Kaplan-Meier zullen worden gegenereerd en getest door log-rank. Het Cox-regressiemodel voor proportionele risico's zal worden toegepast om de prognostische factoren te bepalen die verband houden met transplantatievrije overleving. Multivariate logistische regressieanalyses zullen worden gebruikt om factoren te onderzoeken die verband houden met de incidentie van levergerelateerde complicaties.

Voor ontbrekende waarden werd de laatste waarneming overgedragen benadering gebruikt. De statistische significantie wordt gedefinieerd als een tweezijdige P <0,05.