Estudo sobre a estratégia ideal para insuficiência hepática aguda ou crônica com tratamento integrativo

Desenho do estudo Este estudo prospectivo, multicêntrico, paralelo, randomizado centralmente controlado foi projetado de acordo com as diretrizes Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) e Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT), que é conduzido pelo investigador principal do hospital militar 302 em Pequim, será realizado entre setembro de 2018 e dezembro de 2020 entre 16 hospitais acadêmicos terciários na China. Pacientes com insuficiência hepática aguda sobre crônica (ACLF) relacionada ao vírus da hepatite B (HBV) serão alocados aleatoriamente para o grupo CHM ou o grupo SMT em uma proporção de 1:1. O último paciente será inscrito antes de agosto de 2019 para garantir a disponibilidade do status de sobrevivência de 48 semanas até o final deste estudo. Decidiremos se devemos expandir mais instituições para garantir matrículas adequadas após uma avaliação intermediária do número efetivo de participantes por volta de dezembro de 2018. Os pacientes do grupo SMT receberão o tratamento médico padrão, e os pacientes do grupo CHM receberão enema de decocção de ruibarbo por 1 semana e CHM por 8 semanas adicionalmente. Todos os pacientes serão acompanhados em pontos de tempo pré-definidos após um período de observação de 8 semanas até 30 de agosto de 2020 para o desfecho primário e desfechos secundários.

O estudo é consistente com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP) e foi aprovado pelo comitê de revisão ética do hospital militar 302 (2018007D). Consentimento informado por escrito é necessário para ser assinado pelos pacientes ou pela pessoa autorizada sob a vontade. A privacidade e os dados de todos os participantes serão cuidadosamente protegidos antes, durante e após o julgamento.

Os pacientes serão consentidos e inscritos por investigadores co-principais em cada instituição e gerenciados por prestadores de cuidados, incluindo residentes, médicos assistentes e enfermeiras de acordo com o protocolo. A maioria dos pacientes será tratada no hospital por 8 semanas para que os médicos possam supervisionar a administração do CHM, além disso, a política de reembolso apresentada pelos resultados do laboratório em determinados momentos aumentará o acompanhamento regular deste estudo.

Critérios diagnósticos O diagnóstico de HBV-ACLF refere-se à diretriz de insuficiência hepática emitida pelo Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) em 2012.

A síndrome da medicina tradicional chinesa (MTC) foi julgada por dois médicos seniores qualificados da MTC simultaneamente com base nos critérios publicados para decidir qual CHM será administrado, e a discrepância será resolvida consultando outro médico sênior.

Critérios para descontinuar ou modificar as intervenções alocadas O estudo terminará imediatamente se ocorrerem eventos adversos graves associados ao CHM ou evidências suficientes indicarem que adicionar CHM não é superior ao grupo SMT. Além disso, o CHM será descontinuado e o status final será censurado na condição de transplante de fígado ou surgimento de câncer de fígado. As intervenções alocadas podem ser alteradas mediante solicitação do participante. Todas essas alterações serão registradas e analisadas com base na intenção de tratar (ITT).

Intervenção Tratamento médico padrão O tratamento médico padrão (SMT) inclui uma dieta hipercalórica; análogos de nucleosídeos para pacientes positivos para DNA do VHB; restrição de sódio, diuréticos e paracentese combinada com infusão de albumina para ascite; lactulose e aspartato de L-ornitina e lactulose para encefalopatia hepática (HE) e hiperamônia; tratamento hemostático para hemorragia gastrointestinal; antibióticos para infecções e substituição renal para síndrome hepatorrenal e sintomas urêmicos. As fórmulas CHM, quaisquer que sejam as vias de administração, são proibidas no grupo SMT.

Fórmula de fitoterapia chinesa Existem dois tipos de CHM com base nas síndromes da MTC. Os componentes comuns das duas fórmulas CHM incluem Artemisiacapillaris Thunb (30g), Salvia miltiorrhiza Bge (30g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30g), Rubia cordifolia L (30g), Sieyesbeckiaorientalis L (30g). Quatro componentes adicionais de Paeoniae Radix Rubra (60g), Gardenia jasminoides Ellis (9g), Hedyotis diffusa Willd (30g), Bletilla striata (15g) estão envolvidos na síndrome do excesso e cinco outros componentes de Astragalus membranaceus (30g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15g) estão envolvidos na síndrome de deficiência. Todos os ingredientes são fabricados como um grânulo de ervas chinesas em uma proporção de peso específico para a erva crua (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Pequim, China) de acordo com os critérios de qualidade da farmacopeia chinesa em 2015. Os pacientes tomarão CHM por 8 semanas. Para pacientes que não podem tomar medicamentos orais, pode-se mudar para alimentação nasal ou administração via cólon (sistema de terapia colônica, IMS-100A, produzido pela empresa Sunny Medical, Pequim, China).

Além disso, os pacientes do grupo CHM também receberão enema herbal diário de decocção de 100 microlitros composta por Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g e Fructus Mume 30g por 7 dias, esperando as seguintes contra-indicações: (1) hemorroida grave, (2) pacientes do sexo feminino durante menstruação, (3) estenose anal, (4) anal artificial e (5) doença cardíaca.

Resultados de segurança Sinais vitais primários, exames físicos, eletrocardiograma e alguns exames laboratoriais, como exame de sangue de rotina, exame de urina e função renal, serão avaliados antes e depois do tratamento para monitorar a segurança deste estudo. Além disso, os eventos adversos também são registrados em um formulário de relato de caso (CRF) predefinido durante todo o período do estudo. Um comitê de segurança independente analisará a incidência e a gravidade dos eventos adversos para identificar quaisquer eventos adversos inesperados ou mortalidade nos grupos CHM.

Outros parâmetros avaliados As características epidemiológicas, os detalhes da terapia de análogos de nucleosídeos/nucleotídeos, história familiar de doença hepática foram coletados do prontuário médico do paciente, o nível de DNA do VHB, endotoxina e subconjuntos de linfócitos foram testados, bem como o escore de Child-Pugh e o modelo do estágio final da doença hepática (MELD) foram calculados na semana 4, 8, 12, 24 e 48. O nível plasmático de DNA do VHB, endotoxina e citocinas foram testados em laboratórios clínicos terceirizados que não têm acesso às informações de alocação. O plasma remanescente será armazenado a -80˚C para estudos auxiliares. Mulheres em idade fértil serão submetidas a teste de gravidez para a elegibilidade.

Tamanho da amostra A margem de superioridade proposta de -12% da taxa de mortalidade em 8 semanas foi escolhida com base em nossos resultados anteriores de 30,87% no grupo SMT. Considerando um poder de 0,80 e 10% de taxa de atrito, são necessários 255 sujeitos para cada grupo atingir o nível de significância de 0,05 na avaliação da diferença entre os dois grupos.

Randomização Os pacientes elegíveis serão alocados aleatoriamente para o grupo SMT e grupo CHM em uma proporção de 1:1. Os números lacrados são gerados por um gerador computadorizado de números aleatórios com software de sistema de análise estatística (SAS) por um estatístico independente do centro de avaliação clínica da Academia Chinesa de Ciências Médicas (Pequim, China) e são ocultados usando envelopes opacos.

Monitoramento do ensaio O monitoramento do ensaio é assumido por uma Organização de Pesquisa Contratada independente para verificar se: (1) Os direitos e o bem-estar dos sujeitos humanos estão protegidos. (2) Os dados do ensaio relatado são precisos, completos e verificáveis ​​a partir de documentos de origem. (3) A condução do ensaio está em conformidade com o(s) protocolo(s)/emenda(s) atualmente aprovado(s), com GCP e com o(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(is). Os monitores devem ser adequadamente treinados e ter o conhecimento científico e/ou clínico necessário para monitorar o estudo adequadamente. Uma estratégia de monitoramento baseada em risco é desenvolvida neste estudo, que inclui monitoramento no local e centralizado, que é mais provável do que visitas de rotina a todos os locais clínicos e verificação de 100% dos dados para garantir a proteção do sujeito e a qualidade geral do estudo. O monitoramento presencial é uma avaliação presencial realizada pelo monitor nos locais onde está sendo realizada a investigação clínica. O monitoramento centralizado é uma avaliação remota realizada em local diferente dos locais onde a investigação clínica está sendo realizada. Os principais processos de monitoramento incluem processo de inclusão de sujeitos; implementação dos critérios de inclusão; verificação de dados de origem; integridade de dados, etc.

Gerenciamento de dados e métodos estatísticos A entrada de dados será conduzida por dois administradores independentes usando CRF eletrônico on-line para precisão e consistência. Ao final do estudo, o banco de dados será bloqueado e analisado sob o consentimento do investigador principal e do estatístico, que têm o privilégio de acessar o conjunto de dados final do estudo.

Os indivíduos randomizados que tomam pelo menos uma dose de CHM ou SMT constituem o conjunto de análise completo (FAS) e aqueles que completam todas as visitas constituem o conjunto por protocolo (PPS). Uma avaliação de eficácia será analisada usando FAS e PPS com base no princípio do ITT. Sujeitos que fizeram o CHM e foram avaliados quanto à segurança pelo menos uma vez constituem o conjunto de segurança (SS), que é usado para avaliação de segurança. A análise estatística será realizada usando o software SAS 9.0 por um comitê independente de gerenciamento de dados que não conhece as intervenções.

A comparação dos dois grupos é realizada para as variáveis ​​contínuas com o teste t e para as variáveis ​​categóricas ou taxas com o teste qui-quadrado. As curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier serão geradas e testadas por log-rank. O modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox será adotado para determinar os fatores prognósticos associados à sobrevida livre de transplante. Análises multivariadas de regressão logística serão adotadas para explorar fatores associados à incidência de complicações relacionadas ao fígado.

A abordagem da última observação realizada foi usada para valores ausentes. A significância estatística é definida como um P bilateral <0,05.