Исследование оптимальной стратегии лечения острой хронической печеночной недостаточности с интегративным лечением

Дизайн исследования Это проспективное, многоцентровое, параллельное, централизованно рандомизированное контролируемое исследование было разработано в соответствии с рекомендациями «Сводные стандарты отчетности исследований» (CONSORT) и «Стандартные пункты протокола: рекомендации для интервенционных исследований» (SPIRIT), которые возглавляет главный исследователь. из 302 военного госпиталя в Пекине, будет проводиться с сентября 2018 г. по декабрь 2020 г. среди 16 высших академических госпиталей Китая. Пациенты с острой хронической печеночной недостаточностью (ACLF), связанной с вирусом гепатита B (HBV), будут случайным образом распределены в группу CHM или группу SMT в соотношении 1:1. Последний пациент будет включен в исследование до августа 2019 года, чтобы убедиться в наличии 48-недельного статуса выживания к концу этого исследования. Мы примем решение о расширении дополнительных учреждений, чтобы гарантировать адекватный набор, после промежуточной оценки фактического числа участников примерно в декабре 2018 года. Пациенты в группе SMT будут получать стандартное медикаментозное лечение, а пациенты в группе CHM будут получать клизму с отваром ревеня в течение 1 недели и CHM в течение 8 недель дополнительно. Все пациенты будут наблюдаться в заранее установленные моменты времени после 8-недельного периода наблюдения до 30 августа 2020 г. для получения первичного и вторичного исходов.

Исследование соответствует рекомендациям по надлежащей клинической практике (GCP) и было одобрено комитетом по этике 302 военного госпиталя (2018007D). Письменное информированное согласие должно быть подписано пациентами или уполномоченным лицом по их желанию. Конфиденциальность и данные всех участников будут тщательно защищены до, во время и после испытания.

Пациенты будут получать согласие и зачисляться соглавными исследователями в каждом учреждении и управляться поставщиками медицинских услуг, включая резидентов, лечащих врачей и медсестер в соответствии с протоколом. Большинство пациентов будут лечиться в больнице в течение 8 недель, чтобы клиницисты могли контролировать введение CHM, кроме того, политика возмещения расходов, подаваемая по результатам лабораторных исследований в определенные моменты времени, будет способствовать регулярному наблюдению за этим исследованием.

Диагностические критерии Диагноз HBV-ACLF относится к руководству по печеночной недостаточности, опубликованному Китайской группой по изучению тяжелого гепатита В (COSSH) в 2012 году.

Синдром традиционной китайской медицины (ТКМ) оценивался двумя квалифицированными старшими врачами ТКМ одновременно на основе опубликованных критериев, чтобы решить, какой КПМ будет назначен, и несоответствие будет разрешено путем консультации с другим старшим врачом.

Критерии для прекращения или изменения назначенных вмешательств. Исследование завершается сразу же, если возникают тяжелые нежелательные явления, связанные с CHM, или есть достаточные доказательства того, что добавление CHM не превосходит группу SMT. Кроме того, CHM будет прекращен, а окончательный статус будет подвергнут цензуре в случае трансплантации печени или начала рака печени. Выделенные вмешательства могут быть изменены по запросу участника. Все эти изменения будут регистрироваться и анализироваться на основе намерения лечить (ITT).

Вмешательство Стандартное лечение Стандартное лечение (СМТ) включает высококалорийную диету; аналоги нуклеозидов для ДНК-позитивных пациентов с ВГВ; ограничение натрия, диуретики и парацентез в сочетании с инфузией альбумина при асците; лактулоза и L-орнитина аспартат и лактулоза при печеночной энцефалопатии (HE) и гипераммиаке; кровоостанавливающее лечение желудочно-кишечных кровотечений; антибиотики при инфекциях и заместительная почечная терапия при гепаторенальном синдроме и симптомах уремии. Формулы CHM, независимо от способов введения, запрещены в группе SMT.

Формула китайской травяной медицины Существует два вида CHM, основанных на синдромах традиционной китайской медицины. Общие компоненты двух формул CHM включают Artemisiacapillaris Thunb (30 г), Salvia miltiorrhiza Bge (30 г), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 г), Rubia cordifolia L (30 г), Sieyesbeckia orientalis L (30 г). Дополнительные четыре компонента Paeoniae Radix Rubra (60 г), Gardenia jasminoides Ellis (9 г), Hedyotis diffusa Willd (30 г), Bletilla striata (15 г) используются при синдроме избытка, и пять других компонентов Astragalus membranaceus (30 г), Radix Pseudostellariae ( 15 г), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10 г), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20 г), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 г) принимают при синдроме дефицита. Все ингредиенты производятся в виде китайских травяных гранул в определенном весовом соотношении с сырой травой (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Пекин, Китай) в соответствии с критериями качества китайской фармакопеи 2015 года. Пациенты будут принимать CHM в течение 8 недель. Для пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты, их можно заменить на назальное или толстокишечное введение (система толстокишечной терапии IMS-100A, производства компании Sunny Medical, Пекин, Китай).

Кроме того, пациенты в группе CHM также будут ежедневно получать травяные клизмы из 100 мкл отвара, состоящего из 30 г Radix et Rhizoma Rhei Palmata и 30 г Fructus Mume в течение 7 дней, при наличии следующих противопоказаний: (1) тяжелый геморрой, (2) пациенты женского пола во время менструации, (3) анальный стеноз, (4) искусственный анальный и (5) болезни сердца.

Результаты безопасности Первичные показатели жизнедеятельности, физические осмотры, электрокардиограмма и некоторые лабораторные тесты, такие как обычный анализ крови, анализ мочи, функция почек, будут оцениваться до и после лечения для контроля безопасности этого исследования. Кроме того, нежелательные явления также регистрируются в предварительно разработанной форме отчета о случаях (CRF) на протяжении всего периода исследования. Независимый комитет по безопасности проанализирует частоту и тяжесть нежелательных явлений, чтобы выявить любые неожиданные нежелательные явления или смертность в группах СНМ.

Другие оцениваемые параметры Эпидемиологические характеристики, подробности терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, семейный анамнез заболеваний печени были собраны из медицинской карты пациента, были протестированы уровень ДНК ВГВ, эндотоксина и субпопуляций лимфоцитов, а также шкала Чайлд-Пью и модель Оценка терминальной стадии заболевания печени (MELD) рассчитывалась на 4, 8, 12, 24 и 48 неделе. Уровень ДНК HBV, эндотоксина и цитокинов в плазме был протестирован в сторонней клинической лаборатории, которая не имеет доступа к информации о выделении. Остатки плазмы будут храниться при температуре -80°C для дополнительных исследований. Женщины детородного возраста будут проходить тест на беременность для получения права.

Размер выборки Предлагаемый предел превосходства -12% для 8-недельной смертности был выбран на основе наших предыдущих результатов 30,87% в группе SMT. Учитывая мощность 0,80 и 10% коэффициента отсева, для каждой группы необходимо 255 субъектов, чтобы достичь уровня значимости 0,05 при оценке различий между двумя группами.

Рандомизация Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в группу SMT и группу CHM в соотношении 1:1. Запечатанные числа генерируются компьютеризированным генератором случайных чисел с программным обеспечением системы статистического анализа (SAS) независимым статистиком из центра клинической оценки Китайской академии медицинских наук Китая (Пекин, Китай) и скрываются с помощью непрозрачных конвертов.

Наблюдение за испытаниями Наблюдение за испытаниями берет на себя независимая исследовательская организация по контракту, чтобы убедиться, что: (1) Права и благополучие людей защищены. (2) Сообщаемые данные испытаний являются точными, полными и поддающимися проверке из исходных документов. (3) Проведение исследования соответствует утвержденному в настоящее время протоколу/поправке(ям), GCP и применимым нормативным требованиям. Мониторы должны быть соответствующим образом обучены и обладать научными и/или клиническими знаниями, необходимыми для надлежащего мониторинга исследования. В этом испытании разработана стратегия мониторинга на основе рисков, которая включает локальный и централизованный мониторинг, что более вероятно, чем обычные посещения всех клинических центров и 100% проверка данных для обеспечения защиты субъектов и общего качества исследования. Мониторинг на месте — это личная оценка, проводимая наблюдателем в местах, где проводится клиническое исследование. Централизованный мониторинг — это удаленная оценка, проводимая в месте, отличном от тех, где проводится клиническое исследование. Ключевые процессы мониторинга включают процесс включения субъектов; реализация критериев включения; проверка исходных данных; целостность данных и т.д.

Управление данными и статистические методы. Ввод данных будет осуществляться двумя независимыми администраторами с использованием онлайновой электронной ИРК для обеспечения точности и согласованности. В конце исследования база данных будет заблокирована и проанализирована с согласия главного исследователя и статистика, которым предоставлен доступ к окончательному набору данных испытаний.

Рандомизированные субъекты, принявшие по крайней мере одну дозу CHM или SMT, составляют полную аналитическую выборку (FAS), а те, кто завершает все визиты, составляют набор по протоколу (PPS). Оценка эффективности будет проанализирована с использованием FAS и PPS на основе принципа ITT. Субъекты, прошедшие СНМ и прошедшие оценку безопасности хотя бы один раз, составляют набор безопасности (SS), который используется для оценки безопасности. Статистический анализ будет выполняться с использованием программного обеспечения SAS 9.0 независимым комитетом по управлению данными, который ничего не знает о вмешательстве.

Сравнение двух групп проводится для непрерывных переменных с помощью t-теста и категориальных переменных или показателей с помощью теста хи-квадрат. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера будут построены и протестированы по логарифмическому рангу. Модель регрессии пропорциональных рисков Кокса будет принята для определения прогностических факторов, связанных с выживаемостью без трансплантации. Многофакторный логистический регрессионный анализ будет применяться для изучения факторов, связанных с частотой осложнений, связанных с печенью.

Для отсутствующих значений использовался подход с переносом последнего наблюдения вперед. Статистическая значимость определяется как двусторонний P <0,05.