Studie zur optimalen Strategie für akutes chronisches Leberversagen mit integrativer Behandlung

Studiendesign Diese prospektive, multizentrische, parallele, zentral randomisierte kontrollierte Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) und Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) konzipiert, die vom Hauptprüfarzt geleitet werden vom 302. Militärkrankenhaus in Peking, wird von September 2018 bis Dezember 2020 an 16 tertiären akademischen Krankenhäusern in China durchgeführt. Patienten mit akutem chronischem Leberversagen (ACLF) im Zusammenhang mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der CHM-Gruppe oder der SMT-Gruppe zugeteilt. Der letzte Patient wird vor August 2019 aufgenommen, um sicherzustellen, dass bis zum Ende dieser Studie ein Überlebensstatus von 48 Wochen verfügbar ist. Über den Ausbau weiterer Institutionen zur Gewährleistung ausreichender Einschreibungen werden wir nach Zwischenauswertung der effektiven Teilnehmerzahlen etwa im Dezember 2018 entscheiden. Patienten in der SMT-Gruppe erhalten die medizinische Standardbehandlung, und Patienten in der CHM-Gruppe erhalten 1 Woche lang einen Rhabarber-Sud-Einlauf und 8 Wochen lang zusätzlich CHM. Alle Patienten werden nach einem 8-wöchigen Beobachtungszeitraum bis zum 30. August 2020 zu vorab festgelegten Zeitpunkten hinsichtlich des primären Ergebnisses und der sekundären Ergebnisse nachbeobachtet.

Die Studie steht im Einklang mit den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) und wurde vom 302 Ethikprüfungsausschuss für Militärkrankenhäuser (2018007D) genehmigt. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist erforderlich, die von den Patienten oder der autorisierten Person unter der Bereitschaft zu unterzeichnen ist. Die Privatsphäre und die Daten aller Teilnehmer werden vor, während und nach der Studie sorgfältig geschützt.

Die Patienten werden von Co-Principal Investigators an jeder Einrichtung genehmigt und eingeschrieben und von Leistungserbringern, einschließlich Bewohnern, behandelnden Ärzten und Krankenschwestern, gemäß dem Protokoll verwaltet. Die meisten Patienten werden 8 Wochen lang im Krankenhaus behandelt, damit die Ärzte die Verabreichung von CHM überwachen können. Darüber hinaus wird die Richtlinie zur Erstattung, die von den Laborergebnissen zu festgelegten Zeitpunkten eingereicht wird, die regelmäßige Nachsorge dieser Studie fördern.

Diagnostische Kriterien Die Diagnose HBV-ACLF bezieht sich auf die Leitlinie zum Leberversagen, die 2012 von der Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B (COSSH) herausgegeben wurde.

Das Syndrom der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) wurde von zwei qualifizierten Oberärzten der TCM gleichzeitig anhand der veröffentlichten Kriterien beurteilt, um zu entscheiden, welche CHM verabreicht wird, und die Diskrepanz wird durch Rücksprache mit einem anderen Oberarzt gelöst.

Kriterien für das Absetzen oder Ändern zugewiesener Interventionen Die Studie wird sofort beendet, wenn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit CHM auftreten oder ausreichende Beweise darauf hindeuten, dass das Hinzufügen von CHM der SMT-Gruppe nicht überlegen ist. Außerdem wird CHM eingestellt und der endgültige Status wird im Zustand der Lebertransplantation oder des Auftretens von Leberkrebs zensiert. Zugewiesene Interventionen können auf Wunsch des Teilnehmers geändert werden. Alle diese Veränderungen werden auf der Grundlage der Intention-to-treat (ITT) aufgezeichnet und analysiert.

Intervention Medizinische Standardbehandlung Die medizinische Standardbehandlung (SMT) umfasst eine kalorienreiche Ernährung; Nukleosidanaloga für HBV-DNA-positive Patienten; Natriumrestriktion, Diuretika und Parazentese kombiniert mit Albumininfusion bei Aszites; Lactulose und L-Ornithin-Aspartat und Lactulose für hepatische Enzephalopathie (HE) und Hyperammoniak; hämostatische Behandlung für Magen-Darm-Blutungen; Antibiotika bei Infektionen und Nierenersatz bei hepatorenalem Syndrom und urämischen Symptomen. CHM-Formeln, unabhängig von der Art der Verabreichung, sind in der SMT-Gruppe verboten.

Formel der chinesischen Kräutermedizin Es gibt zwei Arten von CHM, die auf TCM-Syndromen basieren. Die gemeinsamen Bestandteile der beiden CHM-Formeln umfassen Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Zusätzliche vier Komponenten von Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) sind am Exzessionssyndrom beteiligt und fünf weitere Komponenten von Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15 g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10 g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20 g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) sind am Mangelsyndrom beteiligt. Alle Inhaltsstoffe werden als chinesisches Kräutergranulat in einem bestimmten Gewichtsverhältnis zum Rohkraut (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing, China) gemäß den Qualitätskriterien des chinesischen Arzneibuchs 2015 hergestellt. Die Patienten werden CHM für 8 Wochen einnehmen. Patienten, die keine orale Medizin einnehmen können, können auf nasale Ernährung oder Verabreichung über den Dickdarm umgestellt werden (Kolontherapiesystem, IMS-100A, hergestellt von der Firma Sunny Medical, Peking, China).

Darüber hinaus erhalten Patienten in der CHM-Gruppe auch einen täglichen Kräutereinlauf von 100 Mikroliter Abkochung, bestehend aus Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30 g und Fructus Mume 30 g für 7 Tage, wobei die folgenden Kontraindikationen zu erwarten sind: (1) schwere Hämorrhoiden, (2) weibliche Patienten während Menstruation, (3) Analstenose, (4) künstliche Anal- und (5) Herzerkrankung.

Sicherheitsergebnisse Vor und nach der Behandlung werden zur Überwachung der Sicherheit dieser Studie primäre Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen, ein Elektrokardiogramm und einige Labortests wie routinemäßige Bluttests, Urintests und Nierenfunktionstests untersucht. Darüber hinaus werden unerwünschte Ereignisse während des gesamten Studienzeitraums in einem vorgefertigten Fallberichtsformular (CRF) aufgezeichnet. Ein unabhängiger Sicherheitsausschuss wird das Auftreten und die Schwere unerwünschter Ereignisse analysieren, um unerwartete unerwünschte Ereignisse oder Mortalität in den CHM-Gruppen zu identifizieren.

Andere bewertete Parameter Epidemiologische Eigenschaften, die Einzelheiten der Nukleosid-/Nukleotid-Analoga-Therapie, die familiäre Vorgeschichte von Lebererkrankungen wurden aus der Krankenakte des Patienten gesammelt, der Gehalt an HBV-DNA, Endotoxin und Lymphozyten-Untergruppen wurden ebenso getestet wie der Child-Pugh-Score und das Modell des Endstadium-Lebererkrankungs-Scores (MELD) wurden in Woche 4, 8, 12, 24 und 48 berechnet. Die Plasmaspiegel von HBV-DNA, Endotoxin und Zytokinen wurden in einem klinischen Labor eines Drittanbieters getestet, das für die Zuordnungsinformationen blind ist. Restplasma wird für zusätzliche Studien bei -80 °C gelagert. Frauen im gebärfähigen Alter werden einem Schwangerschaftstest für die Berechtigung unterzogen.

Stichprobengröße Die vorgeschlagene Überlegenheitsspanne von -12 % der 8-Wochen-Sterblichkeitsrate wurde basierend auf unseren früheren Ergebnissen von 30,87 % in der SMT-Gruppe gewählt. Unter Berücksichtigung einer Potenz von 0,80 und 10 % der Fluktuationsrate werden 255 Probanden für jede Gruppe benötigt, um das Signifikanzniveau von 0,05 bei der Bewertung des Unterschieds zwischen den beiden Gruppen zu erreichen.

Randomisierung Die geeigneten Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der SMT-Gruppe und der CHM-Gruppe zugeteilt. Die versiegelten Zahlen werden von einem computergestützten Zufallszahlengenerator mit Software für ein statistisches Analysesystem (SAS) von einem unabhängigen Statistiker des Zentrums für klinische Bewertung der Chinesischen Akademie der chinesischen medizinischen Wissenschaften (Peking, China) generiert und mit undurchsichtigen Umschlägen verdeckt.

Versuchsüberwachung Die Versuchsüberwachung wird von einem unabhängigen Auftragsforschungsinstitut übernommen, um Folgendes zu überprüfen: (1) Die Rechte und das Wohlergehen der Versuchspersonen werden geschützt. (2) Die gemeldeten Studiendaten sind korrekt, vollständig und anhand von Quelldokumenten überprüfbar. (3) Die Durchführung der Studie erfolgt in Übereinstimmung mit dem/den derzeit genehmigten Protokoll/Änderung(en), mit GCP und mit den geltenden behördlichen Anforderungen. Monitore sollten angemessen geschult sein und über die wissenschaftlichen und/oder klinischen Kenntnisse verfügen, die für eine angemessene Überwachung der Studie erforderlich sind. In dieser Studie wird eine risikobasierte Überwachungsstrategie entwickelt, die eine Vor-Ort- und zentralisierte Überwachung umfasst, die wahrscheinlicher ist als routinemäßige Besuche an allen klinischen Standorten, und eine 100-prozentige Datenverifizierung, um den Schutz der Probanden und die Gesamtqualität der Studie sicherzustellen. Vor-Ort-Überwachung ist eine persönliche Bewertung, die vom Überwacher an den Standorten durchgeführt wird, an denen die klinische Prüfung durchgeführt wird. Die zentrale Überwachung ist eine Fernbewertung, die an einem anderen Ort als den Standorten durchgeführt wird, an denen die klinische Prüfung durchgeführt wird. Zu den wichtigsten Überwachungsprozessen gehören der Subjektaufnahmeprozess; Umsetzung der Einschlusskriterien; Überprüfung der Quelldaten; Datenintegrität usw.

Datenverwaltung und statistische Methoden Die Dateneingabe wird von zwei unabhängigen Administratoren unter Verwendung eines elektronischen Online-CRF für Genauigkeit und Konsistenz durchgeführt. Am Ende der Studie wird die Datenbank gesperrt und unter Zustimmung des Hauptforschers und des Statistikers analysiert, die das Privileg haben, auf den endgültigen Studiendatensatz zuzugreifen.

Die randomisierten Probanden, die mindestens eine Dosis CHM oder SMT einnehmen, bilden das vollständige Analyseset (FAS) und diejenigen, die alle Visiten absolvieren, bilden das Per-Protocol-Set (PPS). Eine Wirksamkeitsbewertung wird mit FAS und PPS nach dem ITT-Prinzip analysiert. Probanden, die das CHM absolviert haben und mindestens einmal auf Sicherheit bewertet wurden, bilden das Sicherheitsset (SS), das für die Sicherheitsbewertung verwendet wird. Die statistische Analyse wird unter Verwendung der SAS 9.0-Software von einem unabhängigen Datenverwaltungsausschuss durchgeführt, der die Interventionen nicht kennt.

Der Vergleich der beiden Gruppen wird für die kontinuierlichen Variablen mit t-Test und die kategorialen Variablen oder Raten mit dem Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Die Kaplan-Meier-Gesamtüberlebenskurven werden mit Log-Rank erstellt und getestet. Das Proportional-Hazards-Regressionsmodell von Cox wird übernommen, um die prognostischen Faktoren zu bestimmen, die mit dem transplantationsfreien Überleben verbunden sind. Multivariate logistische Regressionsanalysen werden angewendet, um Faktoren zu untersuchen, die mit dem Auftreten von leberbedingten Komplikationen zusammenhängen.

Für fehlende Werte wurde der Last-Observation-Forward-Ansatz verwendet. Die statistische Signifikanz ist definiert als ein zweiseitiges P < 0,05.