Étude sur la stratégie optimale pour l'insuffisance hépatique aiguë sur chronique avec traitement intégratif

Conception de l'étude Cet essai contrôlé prospectif, multicentrique, parallèle et randomisé de manière centralisée a été conçu conformément aux normes consolidées de notification des essais (CONSORT) et aux éléments de protocole standard : recommandations pour les essais interventionnels (SPIRIT), qui est dirigé par l'investigateur principal du 302 hôpital militaire de Pékin, sera menée de septembre 2018 à décembre 2020 auprès de 16 hôpitaux universitaires tertiaires en Chine. Les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë sur chronique (ACLF) liée au virus de l'hépatite B (VHB) seront répartis au hasard dans le groupe CHM ou dans le groupe SMT selon un rapport de 1:1. Le dernier patient sera inscrit avant août 2019 pour s'assurer de la disponibilité du statut de survie de 48 semaines d'ici la fin de cette étude. Nous déciderons s'il convient d'étendre d'autres établissements pour garantir des inscriptions adéquates après une évaluation intermédiaire du nombre effectif de participants vers décembre 2018. Les patients du groupe SMT recevront le traitement médical standard, et les patients du groupe CHM recevront un lavement à la décoction de rhubarbe pendant 1 semaine et CHM pendant 8 semaines supplémentaires. Tous les patients seront suivis à des moments prédéfinis après une période d'observation de 8 semaines jusqu'au 30 août 2020 pour le résultat principal et les résultats secondaires.

L'étude est conforme aux directives des bonnes pratiques cliniques (BPC) et a été approuvée par le comité d'examen de l'éthique des hôpitaux militaires 302 (2018007D). Le consentement éclairé écrit doit être signé par les patients ou la personne autorisée en vertu de la volonté. La vie privée et les données de tous les participants seront soigneusement protégées avant, pendant et après l'essai.

Les patients seront acceptés et inscrits par les co-investigateurs principaux de chaque établissement et gérés par des prestataires de soins, y compris des résidents, des médecins traitants et des infirmières, conformément au protocole. La plupart des patients seront traités à l'hôpital pendant 8 semaines afin que les cliniciens puissent superviser l'administration du CHM. De plus, la politique de remboursement déposée par les résultats de laboratoire à des moments déterminés renforcera le suivi régulier de cette étude.

Critères diagnostiques Le diagnostic de HBV-ACLF fait référence à la directive sur l'insuffisance hépatique publiée par le Groupe chinois sur l'étude de l'hépatite B sévère (COSSH) en 2012.

Le syndrome de la médecine traditionnelle chinoise (MTC) a été jugé simultanément par deux médecins seniors qualifiés en MTC sur la base des critères publiés pour décider quel CHM sera administré, et l'écart sera résolu en consultant un autre médecin senior.

Critères d'interruption ou de modification des interventions attribuées L'étude se terminera immédiatement si des événements indésirables graves associés au CHM se produisent ou si des preuves suffisantes indiquent que l'ajout du CHM n'est pas supérieur au groupe SMT. En outre, le CHM s'arrêtera et le statut final sera censuré en cas de transplantation hépatique ou d'apparition d'un cancer du foie. Les interventions attribuées peuvent être modifiées à la demande du participant. Tous ces changements seront enregistrés et analysés en intention de traiter (ITT).

Intervention Traitement médical standard Le traitement médical standard (SMT) comprend un régime hypercalorique ; les analogues nucléosidiques pour les patients positifs à l'ADN du VHB ; restriction sodée, diurétiques et paracentèse associés à une perfusion d'albumine pour l'ascite ; le lactulose et l'aspartate de L-ornithine et le lactulose pour l'encéphalopathie hépatique (HE) et l'hyperammoniaque ; traitement hémostatique des hémorragies gastro-intestinales ; antibiotiques pour les infections et remplacement rénal pour le syndrome hépatorénal et les symptômes urémiques. Les formules CHM, quelles que soient les voies d'administration, sont interdites dans le groupe SMT.

Formule chinoise à base de plantes médicinales Il existe deux types de CHM basés sur les syndromes de la MTC. Les composants communs des deux formules CHM comprennent Artemisiacapillaris Thunb (30g), Salvia miltiorrhiza Bge (30g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30g), Rubia cordifolia L (30g), Sieyesbeckiaorientalis L (30g). Quatre composants supplémentaires de Paeoniae Radix Rubra (60g), Gardenia jasminoides Ellis (9g), Hedyotis diffusa Willd (30g), Bletilla striata (15g) sont impliqués dans le syndrome d'excès, et cinq autres composants d'Astragalus membranaceus (30g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15g) sont impliqués pour le syndrome de carence. Tous les ingrédients sont fabriqués sous forme de granule à base de plantes chinoises dans un rapport de poids spécifique à l'herbe brute (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Pékin, Chine) conformément aux critères de qualité de la pharmacopée chinoise en 2015. Les patients prendront CHM pendant 8 semaines. Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale, ils peuvent être remplacés par une alimentation nasale ou une administration par la voie du côlon (système de thérapie du côlon, IMS-100A, produit par la société Sunny Medical, Pékin, Chine).

De plus, les patients du groupe CHM recevront également quotidiennement un lavement aux herbes de 100 microlitres de décoction composé de Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30g et Fructus Mume 30g pendant 7 jours sauf les contre-indications suivantes : (1) hémorroïdes sévères, (2) patientes pendant menstruation, (3) sténose anale, (4) anale artificielle et (5) maladie cardiaque.

Résultats de sécurité Les signes vitaux primaires, les examens physiques, l'électrocardiogramme et certains tests de laboratoire tels que les tests sanguins de routine, les tests d'urine, la fonction rénale seront évalués avant et après le traitement pour surveiller la sécurité de cette étude. En outre, les événements indésirables sont également enregistrés dans un formulaire de rapport de cas (CRF) prédéfini tout au long de la période d'étude. Un comité de sécurité indépendant analysera l'incidence et la gravité des événements indésirables afin d'identifier tout événement indésirable inattendu ou toute mortalité dans les groupes CHM.

Autres paramètres évalués Les caractéristiques épidémiologiques, les détails de la thérapie par analogues de nucléosides/nucléotides, les antécédents familiaux de maladie hépatique ont été recueillis à partir du dossier médical du patient, le niveau d'ADN du VHB, d'endotoxines et de sous-ensembles de lymphocytes ont été testés ainsi que le score de Child-Pugh et le modèle du score MELD (end-stade liver disease) ont été calculés aux semaines 4, 8, 12, 24 et 48. Le taux plasmatique d'ADN, d'endotoxine et de cytokines du VHB a été testé dans un laboratoire clinique tiers qui ignore les informations d'attribution. Le plasma restant sera stocké à -80˚C pour des études auxiliaires. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse pour l'éligibilité.

Taille de l'échantillon La marge de supériorité proposée de -12 % du taux de mortalité à 8 semaines a été choisie sur la base de nos résultats précédents de 30,87 % dans le groupe SMT. En considérant une puissance de 0,80 et 10 % du taux d'attrition, 255 sujets sont nécessaires pour chaque groupe pour atteindre le niveau de signification de 0,05 dans l'évaluation de la différence entre les deux groupes.

Randomisation Les patients éligibles seront répartis au hasard entre le groupe SMT et le groupe CHM selon un ratio de 1:1. Les nombres scellés sont générés par un générateur de nombres aléatoires informatisé avec un logiciel de système d'analyse statistique (SAS) par un statisticien indépendant du centre d'évaluation clinique de l'Académie chinoise des sciences médicales chinoises (Pékin, Chine) et sont dissimulés à l'aide d'enveloppes opaques.

Surveillance des essais La surveillance des essais est assumée par un organisme de recherche sous contrat indépendant afin de vérifier que : (1) Les droits et le bien-être des sujets humains sont protégés. (2) Les données d'essai rapportées sont exactes, complètes et vérifiables à partir des documents sources. (3) La conduite de l'essai est conforme au(x) protocole(s)/amendement(s) actuellement approuvé(s), aux BPC et aux exigences réglementaires applicables. Les moniteurs doivent être formés de manière appropriée et avoir les connaissances scientifiques et/ou cliniques nécessaires pour surveiller l'essai de manière adéquate. Une stratégie de surveillance basée sur les risques est développée dans cet essai, qui comprend une surveillance sur site et centralisée, qui est plus probable que des visites de routine sur tous les sites cliniques et une vérification des données à 100 % pour assurer la protection des sujets et la qualité globale de l'étude. La surveillance sur place est une évaluation en personne effectuée par le moniteur sur les sites où l'investigation clinique est menée. La surveillance centralisée est une évaluation à distance réalisée dans un lieu autre que les sites où se déroule l'investigation clinique. Les principaux processus de surveillance comprennent le processus d'inclusion des sujets ; la mise en œuvre des critères d'inclusion ; vérification des données sources ; intégrité des données, etc.

Gestion des données et méthodes statistiques La saisie des données sera effectuée par deux administrateurs indépendants utilisant le CRF électronique en ligne pour plus d'exactitude et de cohérence. À la fin de l'étude, la base de données sera verrouillée et analysée sous l'accord de l'investigateur principal et du statisticien, qui ont le privilège d'accéder à l'ensemble de données final de l'essai.

Les sujets randomisés qui prennent au moins une dose de CHM ou SMT constituent l'ensemble d'analyse complet (FAS) et ceux qui effectuent toutes les visites constituent l'ensemble per-protocole (PPS). Une évaluation de l'efficacité sera analysée à l'aide du FAS et du PPS selon le principe de l'ITT. Les sujets qui ont suivi le CHM et dont la sécurité a été évaluée au moins une fois constituent l'ensemble de sécurité (SS), qui est utilisé pour l'évaluation de la sécurité. L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel SAS 9.0 par un comité de gestion des données indépendant et aveugle aux interventions.

La comparaison des deux groupes est effectuée pour les variables continues avec le test t et les variables catégorielles ou les taux avec le test du chi carré. Les courbes de survie globale de Kaplan-Meier seront générées et testées par log-rank. Le modèle de régression des risques proportionnels de Cox sera adopté pour déterminer les facteurs pronostiques associés à la survie sans greffe. Des analyses de régression logistique multivariée seront adoptées pour explorer les facteurs associés à l'incidence des complications liées au foie.

L'approche de la dernière observation reportée a été utilisée pour les valeurs manquantes. La signification statistique est définie comme un P bilatéral <0,05.