Estudio sobre la estrategia óptima para la insuficiencia hepática aguda sobre crónica con tratamiento integrador

Diseño del estudio Este ensayo controlado prospectivo, multicéntrico, paralelo y aleatorizado centralmente se diseñó de acuerdo con los Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT) y los Elementos del protocolo estándar: recomendaciones para ensayos intervencionistas (SPIRIT), que está dirigido por el investigador principal. del hospital militar 302 en Beijing, se llevará a cabo entre septiembre de 2018 y diciembre de 2020 entre 16 hospitales académicos terciarios en China. Los pacientes con insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por sus siglas en inglés) relacionada con el virus de la hepatitis B (VHB) se asignarán aleatoriamente al grupo CHM o al grupo SMT en una proporción de 1:1. El último paciente se inscribirá antes de agosto de 2019 para garantizar la disponibilidad del estado de supervivencia de 48 semanas al final de este estudio. Decidiremos si expandir instituciones adicionales para garantizar inscripciones adecuadas después de la evaluación provisional del número efectivo de participantes alrededor de diciembre de 2018. Los pacientes del grupo SMT recibirán el tratamiento médico estándar y los pacientes del grupo CHM recibirán un enema de decocción de ruibarbo durante 1 semana y CHM durante 8 semanas adicionales. Todos los pacientes serán seguidos en puntos de tiempo prediseñados después de un período de observación de 8 semanas hasta el 30 de agosto de 2020 para el resultado primario y los resultados secundarios.

El estudio es consistente con las pautas de buenas prácticas clínicas (GCP) y ha sido aprobado por el comité de revisión de ética del hospital militar 302 (2018007D). El consentimiento informado por escrito es requisito para ser firmado por los pacientes o la persona autorizada bajo la voluntad. La privacidad y los datos de todos los participantes se protegerán cuidadosamente antes, durante y después del ensayo.

Los pacientes serán consentidos e inscritos por los co-investigadores principales en cada institución y serán manejados por los proveedores de atención, incluidos los residentes, los médicos tratantes y las enfermeras de acuerdo con el protocolo. La mayoría de los pacientes serán tratados en el hospital durante 8 semanas para que los médicos puedan supervisar la administración de CHM, además, la política de reembolso presentada por los resultados de laboratorio en puntos de tiempo determinados impulsará el seguimiento regular de este estudio.

Criterios de diagnóstico El diagnóstico de HBV-ACLF se refiere a la guía de insuficiencia hepática emitida por el Grupo chino sobre el estudio de la hepatitis B grave (COSSH) en 2012.

El síndrome de la medicina tradicional china (TCM, por sus siglas en inglés) fue evaluado por dos médicos calificados de TCM senior simultáneamente según los criterios publicados para decidir qué CHM se administrará, y la discrepancia se resolverá consultando a otro médico senior.

Criterios para interrumpir o modificar las intervenciones asignadas El estudio finalizará de inmediato si se producen eventos adversos graves asociados con CHM o si hay evidencia suficiente que indique que agregar CHM no es superior al grupo SMT. Además, CHM se suspenderá y el estado final será censurado en la condición de trasplante de hígado o la aparición de cáncer de hígado. Las intervenciones asignadas se pueden cambiar a petición del participante. Todos estos cambios serán registrados y analizados en base a la intención de tratar (ITT).

Intervención Tratamiento médico estándar El tratamiento médico estándar (SMT) incluye una dieta alta en calorías; análogos de nucleósidos para pacientes con ADN del VHB positivo; restricción de sodio, diuréticos y paracentesis combinados con infusión de albúmina para la ascitis; lactulosa y L-ornitina aspartato y lactulosa para la encefalopatía hepática (EH) y el hiperamoníaco; tratamiento hemostático para hemorragia gastrointestinal; antibióticos para infecciones y reemplazo renal para síndrome hepatorrenal y síntomas urémicos. Las fórmulas CHM, independientemente de la vía de administración, están prohibidas en el grupo SMT.

Fórmula de la medicina herbaria china Hay dos tipos de CHM basados ​​en los síndromes de la MTC. Los componentes comunes de las dos fórmulas de CHM incluyen Artemisiacapillaris Thunb (30 g), Salvia miltiorrhiza Bge (30 g), Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (30 g), Rubia cordifolia L (30 g), Sieyesbeckiaorientalis L (30 g). Cuatro componentes adicionales de Paeoniae Radix Rubra (60 g), Gardenia jasminoides Ellis (9 g), Hedyotis diffusa Willd (30 g), Bletilla striata (15 g) están involucrados en el síndrome de exceso y otros cinco componentes de Astragalus membranaceus (30 g), Radix Pseudostellariae ( 15g), Radix Aconiti Lateralis Praeparata (10g), Galli Gigeriae Endothelium Corneum (20g), Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc (15 g) están involucrados para el síndrome de deficiencia. Todos los ingredientes se fabrican como gránulos de hierbas chinas en una relación de peso específica a la hierba cruda (Beijing Kang Rentang Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing, China) de acuerdo con los criterios de calidad de la farmacopea china en 2015. Los pacientes tomarán CHM durante 8 semanas. Para los pacientes que no pueden tomar medicamentos orales, se puede cambiar a alimentación nasal o administración por vía del colon (sistema de terapia colónica, IMS-100A, producido por la empresa Sunny Medical, Beijing, China).

Además, los pacientes del grupo CHM también recibirán un enema herbal diario de una decocción de 100 microlitros compuesta por Radix et Rhizoma Rhei Palmata 30 g y Fructus Mume 30 g durante 7 días. menstruación, (3) estenosis anal, (4) anal artificial y (5) enfermedad cardíaca.

Resultados de seguridad Se evaluarán los signos vitales primarios, los exámenes físicos, el electrocardiograma y algunas pruebas de laboratorio, como análisis de sangre de rutina, análisis de orina y función renal, antes y después del tratamiento para controlar la seguridad de este estudio. Además, los eventos adversos también se registran en un formulario de informe de caso (CRF) prediseñado durante todo el período de estudio. Un comité de seguridad independiente analizará la incidencia y la gravedad de los eventos adversos para identificar cualquier evento adverso inesperado o mortalidad en los grupos de CHM.

Otros parámetros evaluados Las características epidemiológicas, los detalles de la terapia con análogos de nucleósidos/nucleótidos, los antecedentes familiares de enfermedad hepática se recopilaron del historial médico del paciente, se analizaron el nivel de ADN del VHB, la endotoxina y los subconjuntos de linfocitos, así como la puntuación de Child-Pugh y el modelo. de la puntuación MELD (enfermedad hepática terminal) se calcularon en las semanas 4, 8, 12, 24 y 48. El nivel plasmático de ADN del VHB, endotoxina y citocinas se analizó en laboratorios clínicos de terceros que desconocen la información de asignación. El plasma remanente se almacenará a -80 ˚C para estudios auxiliares. Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo para la elegibilidad.

Tamaño de la muestra El margen de superioridad propuesto del -12 % de la tasa de mortalidad a las 8 semanas se eligió en función de nuestros resultados anteriores del 30,87 % en el grupo SMT. Considerando una potencia de 0,80 y un 10% de tasa de deserción, se necesitan 255 sujetos para cada grupo para alcanzar el nivel de significancia de 0,05 al evaluar la diferencia entre los dos grupos.

Aleatorización Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente al grupo SMT y al grupo CHM en una proporción de 1:1. Los números sellados son generados por un generador de números aleatorios computarizado con software de sistema de análisis estadístico (SAS) por un estadístico independiente del centro de evaluación clínica en la Academia de Ciencias Médicas Chinas de China (Beijing, China) y se ocultan utilizando sobres opacos.

Monitoreo de prueba El monitoreo de prueba es asumido por una Organización de Investigación por Contrato independiente para verificar que: (1) Los derechos y el bienestar de los sujetos humanos están protegidos. (2) Los datos del ensayo informados son precisos, completos y verificables a partir de los documentos originales. (3) La realización del ensayo cumple con el protocolo/enmienda(s) actualmente aprobado(s), con GCP y con los requisitos reglamentarios aplicables. Los monitores deben estar adecuadamente capacitados y tener los conocimientos científicos y/o clínicos necesarios para monitorear el ensayo adecuadamente. En este ensayo se desarrolla una estrategia de monitoreo basada en el riesgo, que incluye monitoreo in situ y centralizado, que es más probable que las visitas de rutina a todos los sitios clínicos y la verificación de datos al 100 % para garantizar la protección del sujeto y la calidad general del estudio. El monitoreo en el sitio es una evaluación en persona realizada por el monitor en los sitios en los que se lleva a cabo la investigación clínica. El monitoreo centralizado es una evaluación remota que se lleva a cabo en una ubicación diferente a los sitios en los que se lleva a cabo la investigación clínica. Los procesos clave de seguimiento incluyen el proceso de inclusión de sujetos; implementación de los criterios de inclusión; verificación de datos de origen; integridad de datos, etc

Gestión de datos y métodos estadísticos La entrada de datos será realizada por dos administradores independientes utilizando CRF electrónico en línea para mayor precisión y consistencia. Al final del estudio, la base de datos se bloqueará y analizará con el acuerdo del investigador principal y el estadístico, quienes tienen el privilegio de acceder al conjunto de datos final del ensayo.

Los sujetos aleatorizados que toman al menos una dosis de CHM o SMT constituyen el conjunto de análisis completo (FAS) y aquellos que completan todas las visitas constituyen el conjunto por protocolo (PPS). Se analizará una evaluación de eficacia usando FAS y PPS basados ​​en el principio de ITT. Los sujetos que han tomado el CHM y se les ha evaluado la seguridad al menos una vez constituyen el conjunto de seguridad (SS), que se utiliza para la evaluación de la seguridad. El análisis estadístico se realizará utilizando el software SAS 9.0 por un comité de gestión de datos independiente que desconoce las intervenciones.

La comparación de los dos grupos se realiza para las variables continuas con la prueba t y las variables categóricas o tasas con la prueba de chi-cuadrado. Las curvas de supervivencia global de Kaplan-Meier se generarán y probarán por orden logarítmico. Se adoptará el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para determinar los factores pronósticos asociados con la supervivencia sin trasplante. Se adoptarán análisis de regresión logística multivariable para explorar los factores asociados con la incidencia de complicaciones relacionadas con el hígado.

El enfoque de la última observación realizada se utilizó para los valores faltantes. La significación estadística se define como una P <0,05 bilateral.