Effekter af Abatacept på myocarditis ved reumatoid arthritis (AMiRA)

Reumatoid arthritis (RA) er en systemisk inflammatorisk sygdom, der rammer ~1% af befolkningen. Uanset de nye terapier, der er udviklet i de sidste årtier, rapporterer undersøgelser en øget standarddødelighedsratio så høj som 3,0 sammenlignet med den generelle befolkning. Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den førende årsag til dødelighed hos RA-patienter, hvor den gennemsnitlige levetid er reduceret med 8-15 år sammenlignet med matchede kontroller. RA-patienter har øget risiko for at udvikle hjertesvigt, og inflammatorisk myocarditis bidrager potentielt til denne overrisiko. Selvom subklinisk myocarditis til dato forbliver dårligt karakteriseret ved RA, er costimulerende molekyler såsom CD80/86 (B7s) og CD40 kendt for at spille en central rolle for cytokinproduktion og antigenspecifik T-celleaktivering i viral myocarditis og i murine modeller, hvilket blokerer CD40L/B7-1 og CTLA4 reducerer myokardiebetændelse, skader og dødelighed markant. Derudover har den seneste stigning i brugen af ​​immun checkpoint-hæmmere til behandling af talrige kræftformer øget bevidstheden om forekomsten af ​​fulminant autoimmun lymfocytisk myocarditis som en komplikation af disse lægemidler, herunder anti-CTLA4 på grund af en formodet ukontrolleret immunrespons, der resulterer i T-cellemedieret myokardieskade. Interessant nok viste pilotdata lavere myokardie-FDG-optagelse hos RA-patienter på et CTLA4-Ig-fusionsprotein-abatacept sammenlignet med andre DMARD'er. Disse data øger muligheden for immunterapi til behandling af myocarditis ved RA, hvilket tyder på en rolle for T-celleinfiltration i dets patogenese og en særlig fordel for behandling med abatacept versus ikke-abatacept biologiske DMARDs.

I et enkelt RHeumatoid arthritis-studie af Myocardium (RHYTHM-studiet) gennemgik i alt 119 RA-patienter uden klinisk CVD hjerte FDG-PET/CT, med myokardieinflammation vurderet kvalitativt og kvantitativt ved visuel inspektion og ved beregning af den standardiserede optagelse. værdi (SUV) enheder. Kvalitativ myokardie FDG-optagelse blev observeret hos 39 % af patienterne. Dyredata, der viser nedsat myokardieinflammation, -skader og -dødelighed og forbedret hjertefunktion med CD40L/B7-1- og CTLA4-blokering, kombineret med foreløbige fund af lavere myokardieinflammation hos RA-patienter på abatacept sammenlignet med andre DMARD'er, tyder på, at abataceptbehandling har potentiel myokardie fordele. Hos RA-patienter adskiller andelen af ​​perifere T-celle-undergrupper sig væsentligt fra normale kontroller og inkluderer differentiering til hukommelseseffektor-undergrupper, erhvervelse af NK-receptorer, udmattelsesmarkører og forbedret inflammatorisk cytokinekspression. Det er vigtigt, at T-celle lymfocytisk infiltration beskrevet i autoimmun myocarditis, der resulterer som en komplikation af CTLA4 immun checkpoint inhibering, antyder en rolle for T-celle undergrupper i patogenesen af ​​myocarditis i RA med potentielle forskelle afhængigt af virkningsmekanismen af ​​DMARD i brug. Undersøgelser, der undersøger virkningen af ​​behandling på subklinisk myocarditis ved RA, en mulig bidragsyder til hjertesvigt, mens man undersøger potentielle underliggende mekanismer (dvs. forskellige T-celle subpopulationer), er nødvendige for en bedre forståelse af deres relevans i patogenesen af ​​hjertesvigt i RA og overlevelsesforbedring hos disse patienter med for høj risiko for kardiovaskulær død. Hvis investigator-hypotesen bekræftes, og behandling med abatacept mindsker og/eller undertrykker eller forhindrer myokardiebetændelse ved RA, vil dette have multidisciplinære implikationer, som kan føre til ændringer i den nuværende behandling af RA-patienter med høj risiko for kardiovaskulære hændelser. Tilsvarende vil identifikation af T-celle subpopulationer hos RA-patienter med myokardie-FDG-optagelse kaste lys over de underliggende cellulære mekanismer for myokardieskade og tjene til at vejlede brugen af ​​terapier, der forhindrer deres patogenicitet.

Dette er en enkelt-center undersøgelse. Tyve RA-patienter vil blive rekrutteret over en planlagt rekrutteringsperiode på 24 måneder, og randomiseret med mål om at indskrive 10 patienter om året, er tilmeldingsraten estimeret til 1 patient pr. måned. Målpopulationen består af patienter, som af patientens behandlende reumatolog vurderes som methotrexat-utilstrækkelige respondere, og som endnu ikke er gået op til yderligere behandling med en biologisk DMARD.