Effecten van Abatacept op myocarditis bij reumatoïde artritis (AMiRA)

Reumatoïde artritis (RA) is een systemische ontstekingsziekte die ongeveer 1% van de bevolking treft. Ongeacht de nieuwe therapieën die in de afgelopen decennia zijn ontwikkeld, rapporteren studies een verhoogde standaard mortaliteitsratio van wel 3,0 in vergelijking met de algemene bevolking. Cardiovasculaire ziekte (CVD) is de belangrijkste doodsoorzaak bij RA-patiënten bij wie de gemiddelde levensduur met 8-15 jaar is verkort in vergelijking met gematchte controles. RA-patiënten lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van hartfalen en inflammatoire myocarditis draagt ​​mogelijk bij aan dit extra risico. Hoewel subklinische myocarditis tot op heden slecht gekarakteriseerd blijft bij RA, is bekend dat co-stimulerende moleculen zoals CD80/86 (B7s) en CD40 een centrale rol spelen bij de productie van cytokine en antigeen-specifieke T-celactivering bij virale myocarditis, en in muizenmodellen, het blokkeren van CD40L/B7-1 en CTLA4 verminderen myocardiale ontsteking, schade en mortaliteit significant. Bovendien heeft de recente toename van het gebruik van immuuncontrolepuntremmers voor de behandeling van talrijke vormen van kanker het bewustzijn vergroot van het optreden van fulminante auto-immune lymfatische myocarditis als een complicatie van deze geneesmiddelen, waaronder anti-CTLA4, als gevolg van een veronderstelde ongecontroleerde immuunrespons resulterend in T-cel-gemedieerde myocardbeschadiging. Interessant is dat pilootgegevens een lagere myocardiale FDG-opname lieten zien bij RA-patiënten op het CTLA4-Ig-fusie-eiwit abatacept in vergelijking met andere DMARD's. Deze gegevens verhogen de mogelijkheid van immunotherapie voor de behandeling van myocarditis bij RA, wat een rol suggereert voor T-celinfiltratie in de pathogenese, en een bijzonder voordeel voor behandeling met abatacept versus niet-abatacept biologische DMARD's.

In een enkel onderzoek naar reumatoïde artritis van THe Myocardium (RHYTHM-onderzoek) ondergingen in totaal 119 RA-patiënten zonder klinische CVD cardiale FDG-PET/CT, waarbij myocardontsteking kwalitatief en kwantitatief werd beoordeeld door visuele inspectie en door berekening van de gestandaardiseerde opname- waarde (SUV) eenheden. Kwalitatieve myocardiale FDG-opname werd waargenomen bij 39% van de patiënten. Diergegevens die een verminderde myocardontsteking, schade en mortaliteit laten zien, en een verbeterde hartfunctie met CD40L/B7-1- en CTLA4-blokkering, in combinatie met voorlopige bevindingen van lagere myocardontsteking bij RA-patiënten die abatacept gebruiken versus andere DMARD's, suggereren dat behandeling met abatacept mogelijk myocardinfarct heeft. voordelen. Bij RA-patiënten verschilt het aandeel van perifere T-cel-subsets significant van normale controles en omvat differentiatie naar geheugeneffector-subsets, verwerving van NK-receptoren, uitputtingsmarkers en verbeterde inflammatoire cytokine-expressie. Belangrijk is dat T-cellymfocytaire infiltratie, beschreven bij auto-immuunmyocarditis, resulterend als een complicatie van CTLA4-remming van het immuuncontrolepunt, een rol suggereert voor T-celsubsets in de pathogenese van myocarditis bij RA, met mogelijke verschillen afhankelijk van het werkingsmechanisme van de gebruikte DMARD. Studies die de impact van behandeling op subklinische myocarditis bij RA onderzoeken, een mogelijke bijdrager aan hartfalen, terwijl mogelijke onderliggende mechanismen worden onderzocht (d.w.z. verschillende T-cel subpopulaties), zijn nodig voor een beter begrip van hun relevantie in de pathogenese van hartfalen bij RA en overlevingsverbetering bij deze patiënten met een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte. Als de hypothese van de onderzoeker wordt bevestigd en behandeling met abatacept myocardontsteking bij RA vermindert en/of onderdrukt of voorkomt, zal dit multidisciplinaire implicaties hebben die kunnen leiden tot veranderingen in de huidige behandeling van RA-patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Evenzo zal identificatie van T-celsubpopulaties bij RA-patiënten met myocardiale FDG-opname licht werpen op de onderliggende cellulaire mechanismen van myocardletsel en dienen als leidraad voor het gebruik van therapieën die hun pathogeniciteit voorkomen.

Dit is een single-center studie. Twintig RA-patiënten zullen worden gerekruteerd gedurende een geplande rekruteringsperiode van 24 maanden, en gerandomiseerd met als doel 10 patiënten per jaar in te schrijven. Het inschrijvingspercentage wordt geschat op 1 patiënt per maand. De doelpopulatie bestaat uit patiënten die door de behandelend reumatoloog van de patiënt als methotrexaat-inadequate responders worden beschouwd en die nog niet zijn overgestapt op aanvullende behandeling met een biologische DMARD.